Attributs antimicrobiens et immunomodulateurs des statines: Pertinence chez les receveurs de transplantation d’organes solides

Les statines sont de plus en plus utilisées pour traiter les greffes d’organes solides pour des complications métaboliques posttransplantation. Outre l’amélioration de la dyslipidémie, les statines ont également de nombreux effets non lipidiques. En cas de sepsis ou d’infection, ces agents modifient les cascades inflammatoires par des actions pléiotropiques. Ils ont également des interactions synergiques avec les agents antimicrobiens. Les statines ayant des propriétés antimicrobiennes et immunomodulatrices pourraient améliorer la morbidité et la mortalité imputables à la sepsie ou à l’infection dans les tissus solides. les receveurs de greffe

Avec l’amélioration des techniques chirurgicales et les progrès dans l’immunosuppression et dans la prévention et le traitement de l’infection, la survie à court terme des receveurs de SOT de greffes d’organes s’est considérablement améliorée à l’époque actuelle. Cependant, les maladies post-transplantation, comme l’insuffisance rénale, dyslipidémie, diabète sucré, hypertension, maladie sous-jacente récidivante, rejet d’organe, échec de greffe, vasculopathie d’allogreffe coronaire, bronchiolite oblitérante, infection et malignité, compliquent le cours post-transplantation et contribuent aux mauvais résultats Récemment, en plus d’être des agents hypolipémiants efficaces Bien que toutes les études n’aient pas donné de résultats prometteurs , de nombreuses études ont montré que non seulement les statines amélioraient les profils lipidiques mais diminuaient également la tension artérielle , réduisaient l’incidence de la leucémie. un nouveau diabète précoce , diminuait le risque de insuffisance rénale chronique , augmentation du taux de greffon ou de survie du patient , diminution du taux de rejet d’allogreffe [,,], amélioration du dysfonctionnement endothélial , prévention de la mort cardiaque et infarctus du myocarde En outre, des effets favorables sur l’hypercholestérolémie et la vasculopathie d’allogreffe coronaire ont également été observés dans la population pédiatrique Chez les patients qui n’ont pas reçu de greffe, les statines ont démontré des effets bénéfiques pléiotropiques au-delà de leurs propriétés hypolipémiantes. Il existe des preuves convaincantes montrant que les statines ont amélioré les résultats chez les patients avec un accident ischémique transitoire récent, un accident vasculaire cérébral ou une maladie carotidienne , protégés contre les arythmies cardiaques et les taux réduits de resténose coronarienne. événements chez les patients qui ont subi une intervention coronarienne percutanée Dans une méta-analyse, les statines ont également réduit fatale et non fata l Événements cardiovasculaires chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique La majorité des études ont conclu que les statines amélioraient la fonction rénale chez les patients atteints de coronaropathie, en particulier chez les personnes atteintes du syndrome métabolique Les statines altèrent la biosynthèse du cholestérol par inhibition du méthylglutaryle coenzyme A réductase Inhibition de l’hydroxy-méthylglutaryl coenzyme A réductase par les statines conduit à une réduction des niveaux du cholestérol produit final et les produits intermédiaires mevalonate, farnésylpyrophosphate, et le géranylgéranylpyrophosphate de géranylgéranylpyrophosphate Farnésylpyrophosphate sont des isoprénoïdes responsables de la modifications posttraductionnelles intracellulaires isoprénylation ou prénylation signifie l’addition de farnésylpyrophosphate ou de géranylgéranylpyrophosphate à une protéine d’un certain nombre de protéines, y compris les protéines de liaison au guanosine triphosphate, qui jouent un rôle crucial dans la signalisation inflammatoire intracellulaire, en particulier En outre, les statines peuvent réduire le stress oxydatif , supprimer l’interaction lymphocyte-endothélium et l’expression des récepteurs des lymphocytes T , et moduler le système immunitaire adaptatif .

Figure View largeTélécharger slideStatines inhibent -hydroxy-méthylglutaryl HMG coenzyme A CoA réductase et réduire le niveau des intermédiaires mévalonate, farnésylpyrophosphate, et géranylgéranylpyrophosphate, conduisant finalement à la synthèse du cholestérol Synthèse de farnésylpyrophosphate de mévalonate implique isopenterylpyrophosphate et géranylpyrophosphate comme intermédiairesFigure View largeTélécharger slideStatines inhibent -hydroxy -méthylglutaryl HMG coenzyme A CoA réductase et réduire le niveau des intermédiaires mévalonate, farnésylpyrophosphate, et géranylgéranylpyrophosphate, conduisant finalement à la synthèse du cholestérol Synthèse de farnésylpyrophosphate de mévalonate implique l’isopentérylpyrophosphate et le géranylpyrophosphate comme intermédiaires Un certain nombre d’études ont montré les effets bénéfiques des statines dans non receveurs de greffe avec septicémie ou infection Bien que% -% des receveurs SOT reçoivent des statines, et bien que les lignes directrices européennes sur les meilleures pratiques et le National Kidn Les fondations d’ey recommandent d’administrer des statines à des transplantés rénaux atteints de dyslipidémies [,,,], on ne sait pas si les statines modifient le risque d’infection ou influencent les résultats des infections chez ces patients. sur les infections et les pathogènes opportunistes et discuter de leur rôle en tant que modulateurs potentiels des défenses immunitaires de l’hôte chez les receveurs de SOT

Méthodes

Les données de la revue ont été identifiées par des recherches dans la base de données PubMed jusqu’au mois d’août en recoupant les mots clés « statine » et « sepsis » ou pathogènes que les receveurs de SOT pourraient acquérir, tels que « Staphylococcus aureus », « Mycobacterium tuberculosis » Candida, «Aspergillus», «zy-go-my-cetes», «Cryptococcus neoformans», «virus BK», «cytomégalovirus», «virus d’Epstein-Barr», «virus de l’hépatite C» ou «virus de l’immunodéficience humaine». Bibliographies des articles originaux ont été examinés manuellement pour des études supplémentaires

Conditions cliniques ou étiologies infectieuses

État septique

Les statines ont significativement diminué le risque d’hospitalisation pour septicémie chez les patients hémodialysés et le risque de pneumonie chez les patients atteints de diabète sucré En outre, les statines ont réduit le risque d’hospitalisation pour sepsis. risque de septicémie ultérieure chez les patients hospitalisés pour syndrome coronarien aigu, AVC ischémique ou revascularisation et risque de mortalité liée à l’infection chez les patients atteints de maladie athéroscléreuse En outre, chez les patients atteints de sepsis , bactériémie , ou communauté pneumonie acquise et chez les patients admis en unité de soins intensifs avec des scores de Ac en physiologie aiguë et en évaluation de la santé chronique , les statines ont empêché la septicémie de devenir sévère ou diminuée, la mortalité hospitalière, la mortalité hospitalière ou la mortalité liée à la bactériémie Les statines ont également amélioré la mortalité chez les patients présentant une sténose de l’artère coronaire définie angiographiquement & gt;% et wit Les patients ayant reçu des statines présentaient un risque plus faible de décès dû à la grippe, à la pneumonie ou à la bronchopneumopathie chronique obstructive dans une étude et un risque plus faible de pneumonie mortelle dans une autre étude [ Un rapport qui, jusqu’ici, n’a été publié que dans un résumé, montre que les statines sont associées à des résultats améliorés chez les receveurs SOT avec des infections sanguines Les bases mécanistes par lesquelles les statines modulent les réponses immunitaires et inflammatoires associées au sepsis sont encore mal comprises Cependant, des modèles animaux et humains d’inflammation et de sepsie ont illustré les effets des statines à plusieurs niveaux de la cascade inflammatoire qui incluent des modifications des actions anti-inflammatoires, l’activation de l’hémoxygénase, l’interférence dans l’interaction leucocyte-endothéliale et l’inhibition des complexe d’histocompatibilité II table et figure

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Effets observés et mécanismes proposés des effets des statines sur les infections opportunistesTable View largeTéléchargement de diapositives Effets observés et mécanismes proposés des effets des statines sur les infections opportunistes

Figure vue grandDownload slideLes effets des statines dans la modulation des réponses immunitaires et inflammatoires associées à la septicémie FPP, farnésylpyrophosphate; GGPP, géranylgéranylpyrophosphate; ICAM, molécule d’adhésion intercellulaire; LFA, antigène associé à la fonction lymphocytaire; MAPK, protéine kinase activée par un mitogene; MHC-II, complexe majeur d’histocompatibilité II; NFκB, facteur nucléaire-κB; NOS, synthase de l’oxyde nitriqueFigure View largeTélécharger la diapositive Les effets des statines dans la modulation des réponses immunitaires et inflammatoires associées à la septicémie FPP, farnésylpyrophosphate; GGPP, géranylgéranylpyrophosphate; ICAM, molécule d’adhésion intercellulaire; LFA, antigène associé à la fonction lymphocytaire; MAPK, protéine kinase activée par un mitogene; MHC-II, complexe majeur d’histocompatibilité II; NFκB, facteur nucléaire-κB; NOS, l’oxyde nitrique synthaseStatins exécuter des actions anti-inflammatoires par leur interférence avec la signalisation intracellulaire amont Mitogen-activated protein kinase et le facteur nucléaire-κB NF-κB associée à la signalisation sont inhibées, conduisant à une réduction des médiateurs inflammatoires en aval la signalisation en amont par les statines altère les expressions subséquentes des cytokines, des protéines de phase aiguë, des chimiokines, des molécules d’adhésion et de l’oxyde nitrique synthase, et modifie le système de coagulation et la fonction leucocytaire durant la sepsie, entraînant une diminution des propriétés proinflammatoires des macrophages et des neutrophiles. En outre, les statines peuvent activer l’hémoxygénase, une protéine inductible de choc thermique et de cytoprotection bénéfique aux états de stress inflammatoire et oxydatif L’antigène LFA associé à la fonction lymphocytaire aide à l’adhésion des lymphocytes à la molécule d’adhésion intercellulaire ICA M, ICAM et ICMA sur l’endothélium LFA participent également à l’activation de cellules T efficaces par des cellules présentatrices d’antigènes. Les statines se lient à un nouveau site allostérique de LFA et interfèrent avec l’interaction subséquente lymphocyte-endothélium et avec le récepteur des cellules T expression, qui protège les hôtes pendant la septicémie [,,] Enfin, les statines inhibent l’expression du gène MHC-II stimulé par l’IFN-γ et modulent le système immunitaire adaptatif

Bactéries

S aureus Dans une étude clinique, les patients ayant reçu des statines présentaient une mortalité globale et attribuable significativement plus faible associée aux infections bactériémiques causées par des bacilles gram-négatifs et S aureus que ceux qui ne recevaient pas de statines. Simvastatine a démontré un effet antimicrobien statistiquement significatif contre la méthicilline aureus signifie CMI, mg / L et, dans une moindre mesure, CMI moyenne S aureus résistant à la méthicilline, mg / L, bien que la concentration plasmatique maximale commune de simvastatine administrée à la dose de mg par voie orale chez l’adulte était seulement mg ​​/ L La fluvasatine a également montré un effet antimicrobien statistiquement significatif mais moins marqué, comparé à celui de la simvastatine Le traitement par simvastatine h avant l’administration systémique de S aureus α-toxine inhibait significativement le roulement, l’adhérence et la transmigration des leucocytes induits par microcirculation mésentérique chez le rat P-sélectine expression de l’endothélie ayant interagi avec la L-sélectine Les concentrations pharmacologiques de simvastatine utilisées étaient similaires à celles réalisables avec la dose chez l’homme, mg / kg est approximativement égale à mg chez l’homme . La simvastatine à des concentrations nanomolaires dans la plage thérapeutique a empêché S aureus d’envahir les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine et a provoqué une inhibition de l’isoprénylation On pense que cela résulte de la réduction des intermédiaires du mévalonate et des isoprénoïdes de la biosynthèse du cholestérol. principalement par les cellules T auxiliaires et les cytokines sécrétées par ces cellules, telles que IL-β, IL-, IL-, et IFN-γ Caspase – qui est une protéase, est essentielle pour la conversion de pro-IL -β et pro-IL- à leurs formes biologiquement actives, qui agissent en synergie avec IL- pour induire la libération d’IFN-γ Fluvastatine alo L’augmentation de la sécrétion de l’IL-β, de l’IL- et de l’IFN a été minime. Cependant, en présence de M tuberculosis, la fluvastatine a favorisé l’activité de la caspase et intensifié de manière synergique la libération de ces cytokines . , l’addition de mévalonate a aboli les effets de la fluvastatine, indiquant l’implication des isoprénoïdes Ainsi, la fluvastatine pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour améliorer la réponse de l’hôte T-aide contre M tuberculose

Champignons

Les levures ont également une voie de biosynthèse pour produire des protéines mévalonate et prénylées, mais le produit final est l’ergostérol et non le cholestérol Les statines ont démontré une activité antifongique contre les espèces Candida dans plusieurs études, bien que des effets fongicides et fongistatiques des statines aient été signalés. On a montré que les statines inhibent la croissance des espèces de Candida en diminuant les niveaux d’ergostérol, et la supplémentation en ergosteol ou en cholestérol a été montrée pour sauver la croissance [,,] Lovastatin a favorisé des changements morphologiques chez C albicans, facilitant la transformation de levure Les cellules petites sont des mutants de levure déficients respiratoires avec des délétions dans le génome mitochondrial conduisant à la perte de la fonction respiratoire mitochondriale, et ils normalement se produire à une fréquence très basse – Cependant, en présence de s l’imvastatine, une petite formation cellulaire est apparue en% de Candida glabrata La lovastatine avec le fluconazole et la fluvastatine avec le fluconazole ou l’itraconazole ont des effets synergiques sur les espèces Candida, alors que la pravastatine ou la fluvastatine avec le fluconazole ne présentent aucune synergie. effets additifs Zygomycètes Malgré une augmentation de la prévalence des patients atteints de diabète , le nombre de cas de zygomycose chez les patients atteints de diabète sucré a diminué depuis la s Utilisation généralisée des statines qui ont une activité contre zy-go-my- La lovastatine a démontré une activité fongicide contre tous les zy-go-my-cetes isolés in vitro par différentes méthodes En outre, bien que le voriconazole n’ait aucune activité significative contre zygomycètes, la lovastatine a potentialisé l’activité du voriconazole contre tous les zygomycètes testés. Cependant, toutes les statines Des interactions variables entre différentes statines lovastatine, simvastatine, rosuvastatine et atorvastatine et un composé antifongique sécrété par Penicillium chrysogenum pour inhiber la germination des sporangiospores de zygomycètes ont été rapportés Au cours de la croissance des hyphes de Mucore racemosus, et hautement exprimés et corrélés avec la morphogenèse du champignon Par l’inhibition indirecte de la prénylation des protéines, la lovastatine a modifié le traitement de la protéine MRas et causé la disparition du complexe MRas / protéine p Par la suite, la germination sporéangiospore a été arrêtée, le taux de croissance a été diminué, et un processus de mort cellulaire semblable à l’apoptose a eu lieu Aspergillus species Les statines ont une activité contre les espèces Aspergillus Bien que lovastatine et simvastatine soient fongicides pour les espèces Aspergillus, leur CMI lovastatin, & gt ; pg / ml; simvastatine, à & gt; En outre, aucune statine n’a eu d’effet sur les activités in vitro de l’itraconazole, du voriconazole ou de l’amphotéricine B contre les espèces Aspergillus La fluvastatine avait une bonne activité CMI, μg / mL contre Aspergillus fumigatus , mais la pravastatine, l’atorvastatine et la rosuvastatine n’ont pas de CMI, & gt; μg / mL La fluvastatine a également augmenté l’activité de la caspofungine contre A fumigatus, mais le voriconazole ou l’amphotéricine B n’ont pas inhibé la croissance de A fumigatus L’atorvastatine à μM et la simvastatine à μM ont inhibé la croissance de A fumigatus [Cryptococcus neoformansC neoformans a été modérément inhibée par la fluvastatine CMI, – μg / mL Fluvastatine avec le fluconazole, l’itraconazole, ou l’amphotéricine B démontré des activités additives contre les néoformans C

Virus

Étant donné que le cytomégalovirus nécessite une activité accrue de NF-κB pour initier et compléter son cycle d’infection et déclencher la production de cytokines pro-athérogènes , la fluvastatine pourrait exercer son effet anti-cytomégalovirus en limitant Activité de NF-κB dans des cellules infectées par le cytomégalovirus Trouble lymphoprolifératif post-transplantation associé au virus d’Epstein-Barr Le virus d’Epstein-Barr infecte et immortalise les lymphocytes B conduisant à des malignités, y compris le trouble lympho-prolifératif post-transplantation associé au virus Epstein-Barr chez les transplantés. les antigènes exprimés par les cellules B immortalisées du syndrome lympho-prolifératif post-transplantaire associé au virus Epstein-Barr, la protéine membranaire latente a été le plus directement liée à l’oncogenèse par le virus d’Epstein-Barr Il régule de nombreuses protéines à la surface du virus Epstein-Barr Cellules B infectées, en particulier ICAM-, LFA -, et LFA- Par la suite, agglutination des cellules du lymphome se produit en partie par l’interaction de LFA- avec ICAM- En outre, protéine membranaire latent dans les radeaux lipidiques sur la surface de B transformé par le virus Epstein-Barr la cellule se lie au facteur associé au récepteur TNF, et ce complexe active le NF-κB, conduisant à la prolifération cellulaire B constitutive et à l’inhibition de l’apoptose La simavastine inhibe la formation de grumeaux de lignées cellulaires lymphoblastoïdes transformées par le virus Epstein-Barr et induit leur apoptose [ Les effets inducteurs de l’apoptose dépendent de la liaison de la simavastine au domaine I du LFA et du blocage de l’interaction du LFA avec l’ICAM. La Mevastatin et la lovastatine peuvent également se lier au LFA et interférer avec l’adhésion et la costimulation des lymphocytes. sim-va-stat-in dissocie la protéine membranaire latente des radeaux lipidiques et réduit l’activation de NF-κB Cependant, la pravastatine n’a pas démontré ces effets chez les souris présentant une immunodéficience combinée sévère, simvas Le début de la tatin au début de l’inoculation intrapéritonéale avec des lignées cellulaires lymphoblastoïdes transformées par le virus Epstein-Barr a retardé le développement du lymphome et prolongé la survie Cette étude a utilisé une dose plus élevée de simvastatine chez les souris mg / kg / jour. Le rôle potentiel de la simvastatine dans le traitement ou la prévention du lymphome associé au virus d’Epstein-Barr justifie une exploration plus poussée. La réplication de l’ARN du VHC du VHC du virus de l’hépatite C survient sur une période de temps plus longue que la moyenne. Ces radeaux lipidiques comprennent principalement des cholestérols et des sphingolipides, et ils jouent un rôle important dans l’entrée, la réplication et l’assemblage des virus. Ainsi, la réplication de l’ARN du VHC est inhibée lorsque le cholestérol est épuisé . geranylgeranylated protéine de l’hôte, est cruciale pour la réplication de l’ARN du VHC, et il nécessite une prénylation pour cette fonction Statin s, en tant qu’inhibiteur efficace de l’hydroxy-méthylglutaryl coenzyme A réductase, exercent leur action anti-VHC en diminuant les taux de cholestérol et d’isoprénoïdes et en conduisant à la destruction de l’intégrité des radeaux lipidiques et à une diminution des protéines prénylées [, -] Les statines ont testé l’activité anti-VHC, la pitavastatine a montré la plus forte activité, suivie de la grippe, de l’atorvastatine, de la simvastatine et de la lovastatine , alors que la pravastatine n’a présenté aucune activité anti-VHC. Effet de l’IFN-α sur le VHC, bien que les concentrations de statines testées en culture cellulaire soient plus élevées que chez les patients ayant reçu des statines Néanmoins, le rôle des statines comme adjuvant dans la thérapie par IFN est prometteur Chez les patients ayant une infection chronique par le VHC, l’atorvastatine et la rosuvastatine n’ont pas entraîné une diminution statistiquement significative des taux d’ARN du VHC , mais la fluvastatine a abaissé la valeur de l’ARN du VHC au moins en% de la population étudiée. La première diminution est survenue en quelques semaines pour% des répondeurs, et% de ces patients avaient des niveaux d’ARN du VHC qui sont restés relativement constants pendant – semaines. Le plus grand changement hebdomadaire du niveau d’ARN du VHC était un log & gt; En outre, la réponse virale% vs% et la réponse virologique prolongée% vs% ont été améliorées chez les patients infectés par le VHC qui ont reçu de l’IFN pégylé et de la ribavirine en association avec des statines, comparativement à ceux qui n’ont pas utilisé de statines. Les statines semblent maîtriser la réplication du VIH en diminuant le cholestérol, empêchant la prénylation de la petite guanosine triphosphatase et entravant l’interaction entre les LFA et les ICAM. La lovastatine a réduit les taux plasmatiques d’ARN du VIH chez les patients séropositifs au stade A qui n’avaient pas reçu HAART Cependant, les études cliniques ultérieures ne soutiennent pas un effet inhibiteur des statines sur la réplication du VIH

Conclusions

Notre revue montre que les statines atténuent directement la virulence et la pathogénicité des organismes, modulent la signalisation et d’autres voies régulatrices impliquées dans le contrôle de l’infection, et / ou interagissent synergiquement avec les agents antimicrobiens. Ces diverses actions peuvent avoir un effet protecteur ou médiant contre la septicémie. tuberculose, espèces de Candida, espèces d’Aspergillus, zygomycètes, C neoformans, virus BK, cytomégalovirus, virus d’Epstein-Barr et VHC, tous pouvant causer des infections ou des maladies graves chez les receveurs de SOT L’utilisation concomitante de statines et de cyclosporine A peut augmenter la fréquence de rhabdomyolyse attribuable aux interactions médicamenteuses Néanmoins, un taux élevé de complications métaboliques a entraîné la réception de statines par un nombre croissant de receveurs de SOT. Chez les patients chez lesquels ces agents sont indiqués, des études cliniques sont nécessaires pour confirmer les effets bénéfiques des statines contre les infections post-transplantation Les investigations futures sont également justifiées déterminer les façons dont les attributs antimicrobiens des statines peuvent être exploités afin d’optimiser davantage les résultats liés à l’infection chez les bénéficiaires de l’ES

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels NS a siégé au conseil consultatif de Schering Plough et a reçu un soutien financier de Schering Plough, Enzon, Pfizer et Astellas H-YS: no conflicts