Charge fongique, activité fongicide précoce et issue de la méningite cryptococcique chez des patients antirétroviraux-naïfs ou antirétroviraux-traités par l’amphotéricine B ou le fluconazole

Dans une étude observationnelle prospective de patients atteints de méningite cryptococcique associée au virus de l’immunodéficience humaine, l’activité fongicide précoce de l’amphotéricine B mg / kg / jour était significativement plus élevée que celle du fluconazole mg / jour par rapport aux patients naïfs de traitement antirétroviral. alors qu’ils recevaient déjà un traitement antirétroviral présentaient des charges fongiques de base plus faibles et une durée médiane de survie plus longue, mais aucune différence n’a été observée dans la clairance fongique, les cytokines pro-inflammatoires du liquide céphalo-rachidien ou la mortalité hebdomadaire.

Cela nécessite un nouveau regard sur les avantages et les risques de la mise en œuvre de thérapies à base d’amphotéricine B AmB dans ce contexte. Au Jooste Hospital Cape Town, Afrique du Sud, suite à l’expansion de la thérapie antirétrovirale. programme, le traitement initial de routine pour CM a été changé de mg / jour de fluconazole en mg / kg / jour d’AmB pendant des jours, sauf pour les patients avec un score de Glasgow Coma de & lt ;, qui ont continué à recevoir fluconazole, et sauf pour les L’accès à l’AMB a été interrompu en raison d’une pénurie mondiale d’AMB L’accès à l’ART pourrait également avoir modifié la physiopathologie et l’évolution clinique du CM dans la proportion de patients présentant une CM après l’instauration du traitement antirétroviral. réponse cytokine à CM Dans le travail antérieur, nous avons démontré une corrélation entre une telle réponse pro-inflammatoire et la charge fongique de base, la clairance et le résultat Nos objectifs étaient de déterminer et de comparer l’activité fongicide précoce EFA et la toxicité de AmB mg / kg / jour versus fluconazole mg / jour pour le traitement initial de CM associé au VIH. En outre, nous avons comparé les résultats de l’analyse de la charge Cette étude était une étude observationnelle prospective menée à l’hôpital GF Jooste et a été approuvée par le Comité d’éthique de la recherche de l’Université de Cape Town Cape Town. , Afrique du Sud De février à septembre, après avoir obtenu le consentement éclairé de chaque personne, nous avons recruté des adultes infectés par le VIH âgés de ⩾ ans qui présentaient un épisode de CM diagnostiqué avec de l’encre CSF India ou des tests positifs d’antigène cryptococcique. confirmée avec des résultats de culture positifs pour Cryptococcus neoformans Les premiers épisodes de rechute et les rechutes chez les patients naïfs d’antirétroviraux et antirétroviraux ont été inclus. Aucun critère d’exclusion Les patients ont été traités selon le protocole hospitalier. Patients présentant un score de base de Glasgow Coma Score ⩾ reçu AmB désoxycholate Fungizone; Bristol-Myers Squibb à la posologie de mg / kg / jour pendant plusieurs jours, puis passage au fluconazole oral Diflucan; Pfizer à la posologie de mg / jour pendant des semaines Patients avec un Score de Coma de Glasgow de & lt; Depuis le début du traitement, le fluconazole a été administré à raison de mg / jour. Tous les patients ont reçu du fluconazole à la posologie de mg / jour après semaines. Chez les patients recevant de la rifampicine en concomitance, la dose de fluconazole a été augmentée de L de% de solution saline par jour, ainsi que la supplémentation en électrolytes au besoin Les ponctions lombaires de suivi ont été effectuées sur les jours, et les patients avec une pression d’ouverture du LCR accrue & gt; Après la sortie du patient de l’hôpital, tous les participants ne recevant pas déjà un traitement antirétroviral ont reçu un conseil et ont commencé à prendre de l’ART stavudine plus lamivudine, plus éfavirenz ou névirapine au plus tôt quelques semaines après le début de l’antifongique. Les patients ont été suivis pendant l’année après l’inscription à l’étude. L’état mental altéré était défini comme une réduction du score de Glasgow Coma. Tous les participants ont été soumis à des tests hématologiques et biochimiques de référence, la numération des CD et la charge virale du VIH et deux fois par semaine. des tests ont été réalisés pour surveiller les effets indésirables de la thérapie Des cultures fongiques quantitatives d’échantillons de LCR ont été réalisées, comme décrit ailleurs Paramètres immunitaires du LCR IFN-γ, TNF-α, IL-β, IL-, IL-, IL-, IL- , G-CSF, MCP-, MIP-α, MIP-β, et régulé à l’activation, les cellules normales exprimées en T, et les niveaux sécrétés [RANTES] ont été déterminés ned en utilisant le système Luminex multi-analytes Luminex et les kits de cytokines Bio-Rad, comme décrit ailleurs , en utilisant un ELISA séparé pour l’IFN-γ et le TNF-α Quantikine; Systèmes de R & DNous avons comparé les caractéristiques initiales des groupes en utilisant le test exact de Fisher pour les variables catégoriques et le test de Mann-Whitney pour les variables continues. La mortalité en semaines et en années a été comparée en utilisant le test exact de Fisher. test de log-rank EPT a été comparé entre les groupes en utilisant la régression linéaire Les concentrations médianes de cytokines ont été comparées en utilisant le test U Mann-WhitneyResults Soixante et un patients répondaient aux critères d’inclusion, ont donné leur consentement éclairé caractéristiques et résultats Quarante-neuf patients% ont été traités avec AmB et ont reçu fluconazole Fluconazole a été administré aux patients en raison d’une indisponibilité d’AmB, au patient parce que le patient a refusé l’hospitalisation, au patient en raison de l’insuffisance rénale niveau initial de créatinine, μmol / L , et à patient avec un score de Glasgow Coma & lt; Le suivi médian des survivants était de plusieurs mois

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et biologiques et résultats cliniques, par groupe de traitement médicamenteux et thérapie antirétrovirale ART statusTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire et résultats cliniques, par groupe de traitement médicamenteux et traitement antirétroviral ART statusDans le groupe AmB, durée médiane du traitement était la gamme interquartile jours, – jours niveau de créatinine de l’insuffisance rénale, & gt; μmol / L, développé chez les patients Seul le patient a dû interrompre l’AMB avant jours en raison d’une insuffisance rénale Aucun patient n’a développé d’effets indésirables attribués au fluconazole Le groupe traité par fluconazole a montré une tendance vers une maladie plus sévère: fardeau fongique unités de formation CFU / mL CSF; P =, une proportion plus élevée de patients qui ont subi une altération de l’état mental des patients par rapport à; P =; et une charge virale plus élevée, comparée au groupe AmB, vs, copies / mL; P = L’EFA chez les patients traités par AmB était – ± moyenne ± SD log UFC / mL de CSF par jour n = calculée sur l’ensemble des premières semaines de traitement; cette valeur était – ± calculée sur les premiers jours, lorsque les patients recevaient AmB pendant la totalité ou la plupart du temps. Au cours des semaines, l’EFA était significativement plus élevé chez les patients recevant AmB que chez les patients recevant le fluconazole comme traitement initial EFA du fluconazole, – ± log UFC / jour; différence, log CFU / jour; % CI, -; P = figure A et figure B La différence est restée significative P ⩽ si la modélisation de régression linéaire a été utilisée pour ajuster la charge de l’organisme de base et / ou pour la concentration initiale d’IFN-γ du CSF facteurs précédemment associés à l’EPT – ou la charge virale plasmatique, l’état mental altéré, l’antécédent de traitement antirétroviral, ou si l’expérience était un premier épisode ou un épisode de rechute

U contre le temps Pour chaque groupe de traitement, l’activité fongicide précoce est représentée par la moyenne ± écart-type de la diminution du nombre de CFU. L’EFA était significativement plus élevé pour l’amphotéricine B que le fluconazole P = C, les courbes de survie de Kaplan-Meier Méningite cryptococcique CM, par groupe de traitement médicamenteux La survie médiane était significativement plus élevée pour l’amphotéricine B que pour les jours fluconazole vs jours; P = avec le test χ D, courbes de survie de Kaplan-Meier du diagnostic de méningite cryptococcique par thérapie antirétrovirale Statut de l’ART à la présentation La survie médiane était significativement plus élevée chez les patients qui se présentaient pendant un traitement antirétroviral. année vs jours pour ceux qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral; P = avec le test χ CM, méningite cryptococcique La mortalité globale était de% à semaines et de% à semaines. La médiane de survie était de jours jours pour les patients traités par AmB et de jours pour les patients traités initialement avec fluconazole; P = figure C Chez les patients naïfs d’ARV, l’intervalle interquartile médian entre l’initiation d’un traitement antifongique et l’initiation d’un TAR était de: – jours chez les patients antirétroviraux, l’intervalle médian interquartile entre l’initiation du TAR et la présentation à un établissement de santé Comparativement aux patients naïfs d’antirétroviraux, les patients ayant un antécédent d’antirétroviraux présentaient un fardeau fongique de référence plus faible, vs CFU / mL CSF; P =, et a montré une tendance vers des comptes de globules blancs plus élevés dans le liquide céphalorachidien par rapport aux cellules / mm; P = Aucune différence n’a été observée dans l’EPT entre les groupes naïfs d’ARV et ceux traités par ART traités avec la moyenne AmB ± SD, – ± vs – ± log UFC / jour; P =, même lorsque la modélisation de régression linéaire a été utilisée pour ajuster la charge de base des organismes ou la concentration initiale d’IFN-γ du CSF. P =, mais la mortalité annuelle était significativement différente de% vs%; P = tableau Malgré l’accès à la thérapie antirétrovirale pour les patients naïfs après le traitement d’un premier épisode de MC, les patients ayant un antécédent d’antirétroviraux avaient une survie médiane plus longue. année vs jours; P = figure D Aucune différence significative n’a été observée entre les patients sans antirétroviraux et antirétroviraux dans les concentrations initiales de liquide céphalorachidien de l’une quelconque des cytokines et des chimiokines mesurées non représentées, à l’exception du taux médian de G-CSF vs pg / ml; P = Discussion La nature observationnelle de notre étude, avec peu de patients atteints de maladie plus sévère recevant le fluconazole, signifie que les différences de survie médiane entre les groupes de traitement peuvent être biaisées. Cependant, la différence marquée de l’EPT entre le fluconazole et l’AmB est significative. même lorsque les marqueurs de la sévérité de la maladie ou de l’immunité de l’hôte associés à la clairance ont été contrôlés pour , représente probablement une réelle différence dans l’activité des médicaments À la posologie de mg / j, le dosage du fluconazole est presque statique. semaines de thérapieGiven une précédente étude liant CSF cytokines pro-inflammatoires-IFN-γ en particulier-à l’EFA , l’absence de toute différence dans les paramètres immunitaires de CSF entre ART-naive et ART-patients expérimentés sauf G-CSF, une constatation qui a besoin à confirmer dans une série indépendante est cohérent avec le fait que nous avons également trouvé aucune différence dans l’EPT entre ces groupes Il y a un débat en cours quant aux risques et aux avantages de immed Les résultats de la mortalité liée à la CM aiguë similaire, mais de grandes différences dans la survie annuelle entre les patients naïfs de TAR et les patients La stratégie peut ne pas réduire les décès liés à la CM mais peut réduire les décès dus à d’autres causes liées à l’infection par le VIH. Les risques d’administration de TAR antérieurs, en particulier de taux élevés et de sévérité des réactions de reconstitution immunitaire, demeurent obscurs. notez qu’une étude récente n’a trouvé aucune preuve d’une diminution de la mortalité mensuelle aiguë chez les patients présentant une CM en France à l’ère du TAR par rapport à l’ère pré-ARV. Toutefois, dans cette étude, après l’introduction du TAR, seuls % des patients français atteints de CM recevaient un TAR au moment du diagnostic CM, comparé à% du groupe ayant subi un TAR et ayant présenté un CM dans notre étude. La différence marquée dans l’EPT et la survie chez les patients L’utilisation d’AmB contre le fluconazole apporte un soutien supplémentaire à l’utilisation d’AmB pour traiter le CM dans la mesure du possible, même si les ressources limitent la durée de l’AMB à & lt; En mg / kg / jour, AmB a été très bien toléré dans ce contexte. Une administration sûre d’AmB n’est pas possible, ces résultats soulignent le besoin urgent d’études en cours pour déterminer l’efficacité de doses plus élevées de fluconazole. Lorsque l’infection aiguë est terminée et que le traitement antirétroviral a été établi, les patients dans les zones à ressources limitées qui ont un MC associé à l’infection au VIH ont un bon pronostic. Le défi reste d’améliorer la prise en charge aiguë de la maladie. premiers mois

Remerciements

Sœur Nomqondiso Sidibana était l’infirmière de recherche et l’interprète Xhosa pour l’étude Nous remercions particulièrement tous les patients participant à cette étude. Nous remercions également les médecins, infirmières et conseillers VIH de l’hôpital GF Jooste Cape Town, Afrique du Sud; les services médicaux, le service des œillets et la clinique des maladies infectieuses; Anthony Williams et d’autres membres du personnel du laboratoire GF Jooste du Cap; et le personnel du Centre VIH Desmond Tutu de l’Université de Cape Town Cape Town pour son soutien et son assistance dans la réalisation de cette étude. Soutien financier Bourse de la British Infection Society pour les conflits d’intérêts TBPotential Tous les auteurs: no conflicts