Cidofovir pour la cystite hémorragique associée au virus BK: une étude rétrospective

La cystite hémorragique associée au virus BKV-HC est une complication sévère après greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, mais le traitement antiviral n’a pas été évalué. Méthodes Nous avons mené une étude rétrospective sur l’innocuité et les résultats du traitement par cidofovir chez les patients atteints de BKV-HC. centres affiliés au Groupe européen pour la transplantation de sang et de moelle osseuseRésultatsDe avril à décembre, les patients ont reçu un diagnostic de BKV-HC après un intervalle médian de jours après la gamme HSCT, – jours Cinquante-sept patients ont reçu du cidofovir par voie intraveineuse, réponse CR a été enregistrée chez% des patients avec HC traités par cidofovir par voie intraveineuse, alors que la réponse partielle PR a été documentée chez les patients% CR a été documentée chez les patients et PR chez les patients avec HC traités avec intradésical cidofovir Une réduction de – logs en charge BKV a été documentée dans des patients atteignant CR modéré à modéré Dans une analyse multivariée, les facteurs significativement associés à la réponse au cidofovir ont été la source de cellules souches P = et l’utilisation de l’irradiation corporelle totale P = Après un suivi médian de plusieurs jours, les effets toxiques ont été observés chez les patients ayant reçu une injection intraveineuse de cidofovir. la survie globale et les taux de mortalité liés au traitement total étaient de% et% pour les patients atteints de RC, comparé à% et% pour les patients avec PR ou pas de réponse au cidofovir, respectivement P & lt; et P =, respectivementConclusionsCidofovir peut être une thérapie potentiellement efficace pour BKV-HC, mais les preuves soutenant son utilisation nécessitent des essais contrôlés randomisés

Le type de polyomavirus hominis, appelé virus BK BKV, a été associé à l’apparition de cystite hémorragique HC chez des patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCT Dans la plupart des cas, BKV-HC survient au début du greffage et affecte plus fréquemment les patients. subissant HSCT allogénique que autologue En conséquence, la réaction allo-immune de la maladie du greffon contre l’hôte aiguë GVHD, ou son traitement, peut jouer un rôle clé dans la pathogenèse de BKV-HC Les mesures de soutien ont été la norme de soins pendant de nombreuses années , mais de nouveaux aperçus de la pathogenèse de l’HC tardive ont initié la demande d’un traitement spécifique inhibant la réplication BKV Le cidofovir est un analogue nucléosidique acyclique qui dans des études in vitro démontre une large gamme d’activité antivirale, y compris BKV Ce médicament est homologué pour le traitement de la rétinite à cytomégalovirus chez les patients atteints du sida et pour les infections à cytomégalovirus résistant au ganciclovir, mais il est encourageant Ries peut suggérer son utilisation pour la néphropathie associée au BKV chez les transplantés rénaux Compte tenu de son potentiel de néphrotoxicité, des séries limitées ont été rapportées dans des établissements uniques pour le traitement du BKV-HC, de sorte que la rareté des données laisse utilisation chez les receveurs de HSCT non résolus [,,] Nous rapportons les résultats d’une étude rétrospective sur l’innocuité et l’efficacité du cidofovir dans le traitement du BKV-HC après une greffe de CSH allogénique

Matériaux et méthodes

L’étude a été approuvée par le comité scientifique du groupe de travail EBMT-IDWP sur la transplantation de sang et de moelle osseuse et a été présentée à la session IDWP du congrès annuel de l’EBMT à Lyon, en France. Un appel à participation a ensuite été envoyé La collecte et le traitement des données ont été conformes aux normes de chaque centre pour la confidentialité des patients et les bonnes pratiques cliniques. Les protocoles de transplantation ont été approuvés par le comité d’examen institutionnel local, et tous les parents ou patients ont donné leur consentement éclairé avant le recrutement du patient. Les patients étaient éligibles à l’étude s’ils avaient reçu un traitement par cidofovir pour le BKV-HC diagnostiqué après une HSCT allogénique. BKV-HC a été classé en fonction du degré variable d’hématurie macroscopique, selon le score d’évaluation proposé par Droller et al. : grade II, hématurie macroscopique; grade III, hématurie macroscopique avec caillots; et grade IV, hématurie macroscopique avec dysfonctionnement rénal ou vésical , avec des symptômes de cystite et une réplication simultanée de BKV dans l’urine ou le sang [,,] Nous avons exclu les patients recevant du cidofovir pour HC non lié à l’infection BKV ou prétraitement pour BK asymptomatique virucie et virémie avec ou sans hématurie microscopique ie, grade I HC Les données sur les causes infectieuses concomitantes de cystite ont été collectées, mais elles ne justifiaient pas l’exclusion de l’étude. Traitement des patients Tous les patients ont été traités dans des salles d’air filtrées la phase neutropénique, et des mesures standard ont été adoptées pour prévenir ou traiter les effets toxiques sur l’organe, la GVH et les complications infectieuses L’hyperhydratation, la diurèse forcée et l’alcalinisation urinaire ont été utilisées chez tous les patients en traitement préventif. cystite chimique, tandis que le sulfonate de sodium et de mercaptoéthane a été administré à des patients recevant du cyclophospha Les cellules polymorphonucléaires et les greffes plaquettaires ont été définies comme le premier et les jours consécutifs où les cellules polynucléaires et les numérations plaquettaires ont dépassé les cellules / L et les plaquettes / L, respectivement la réplication du BKV dans l’urine et le plasma a été déterminée par réaction en chaîne par polymérase. Les critères standard ont été utilisés pour définir la mortalité liée à la transplantation TRM, les infections et la GVH aiguë ou chronique Seuls les patients qui ont eu une greffe de cellules polymorphonucléaires ou qui ont survécu au moins Le statut de rémission de la maladie maligne sous-jacente a été classé comme contrôlé si le patient était en rémission complète, rémission partielle ou phase chronique uniquement pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique ou avait un diagnostic d’anémie réfractaire; Chez les patients restants, la maladie maligne sous-jacente était définie comme incontrôlée. La réponse complète était définie comme une résolution complète de l’HC après le traitement par le cidofovir, alors que la réponse partielle était définie comme une amélioration significative des symptômes de HC mais une persistance de l’hématurie région. Le cas échéant, les caractéristiques du patient ont été comparées en utilisant le test exact de Fisheror Fisher pour les variables catégorielles TRM et la survie globale OS ont été calculés à partir de la date de HSCT à la date de tout décès non récidivant ou de tout décès dû à une cause, respectivement, ou à la date du dernier suivi TRM a été estimée par la méthode de l’incidence cumulée, la mort par rechute étant l’événement concurrent OS a été estimé par Kaplan-Meier Les caractéristiques liées à l’hôte ou au HSCT ont été évaluées dans l’analyse des facteurs pronostiques de l’efficacité du cidofovir. rapy L’analyse multivariée a été réalisée avec le logiciel statistique SAS, la version SAS Institute, et un modèle de régression logistique; ratios de risque,% d’intervalles de confiance, et P-côtés ont été calculés Le niveau de signification statistique a été fixé à a =

Résultats

D’avril à décembre, des épisodes de BKV-HC traités au cidofovir ont été enregistrés chez des patients des centres EBMT Neuf patients ont été récemment décrits dans une seule série de cas Le nombre médian d’épisodes était centré, – Dans les épisodes l’administration de cidofovir a été également indiqué pour l’infection adénovirale concomitante Il y avait des mâles% et des femelles%, avec un âge médian d’années, – années au diagnostic de BKV-HC Le diagnostic médical sous-jacent était leucémie aiguë chez les patients%, leucémie myéloïde chronique en%, non Lymphome hodgkinien en%, autres maladies malignes en%, et maladie non maligne en% Chez les patients atteints de maladies malignes, le statut de rémission a été défini comme contrôlé en% et non contrôlé en% Trente-trois épisodes% sont survenus chez des patients plus jeunes que diagnostiqué à un intervalle médian de quelques jours, – jours après la GCSH Cinquante-deux pour cent des épisodes ont eu lieu après le jour, tandis que les épisodes% ont été diagnostiqués le jour après le SG. La sévérité de la tomodensitométrie a été notée comme suit: grade II,%; grade III,%; et grade IV,% La durée médiane de HC était de jours, jours – Les paramètres hématologiques médians au moment du diagnostic étaient les suivants: concentration en hémoglobine, g / dL, – g / dL; numération plaquettaire, × nombre de plaquettes / L, – × plaquettes / L; et numération leucocytaire, × cellules / L, – × cellules / L Des tests de BK viruria ont été effectués par épisodes, bien que le moment et la fréquence des tests aient été laissés à la discrétion de l’investigateur Dans les autres épisodes, la recherche de BKV a été effectuée seulement sur le sang n = ou par test cytologique n = Dans l’ensemble, la découverte de BK viruria anticipée HC dans les épisodes%, coïncidait avec le diagnostic de HC dans les épisodes%, et a été détectée après le diagnostic de HC dans les épisodes% BK virémie a été étudiée dans les épisodes, et comme pour BK viruria, le moment et la fréquence des tests ont été déterminés à la discrétion de l’investigateur. Testé, la virémie BK a précédé HC dans les épisodes%, coïncidait avec HC dans les épisodes%, et a été détectée après le diagnostic de HC en épisodes% Pour les épisodes de HC où la réplication de BKV a précédé le diagnostic clinique, le délai médian entre la première détection de BK viruria et la virémie BK et le développement de HC était de plusieurs jours, – jours et jours, – da Le tableau ci-dessous résume les données concernant le traitement par le cidofovir. L’hyperhydratation a été utilisée chez les patients%, alors que l’irrigation vésicale par cathéter urétral a été ajoutée chez les patients% sanguins et les transfusions plaquettaires ont été administrées en% et en% transfusions de gamme, – et gamme, -, respectivement

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRésumé de la thérapie avec le cidofovirTable View largeTélécharger la diapositiveRésumé du traitement avec le cidofovirFifty-sept patients% ont reçu du cidofovir par voie intraveineuse, avec un nombre médian de doses données, – La dose initiale de cidofovir était de – mg / kg chez les patients. Trente-neuf patients ont reçu une dose de probénécide en guise de protection rénale Des effets toxiques liés au cidofovir ont été observés chez les patients traités par cidofovir par voie intraveineuse et étaient principalement liés au rein. score de sévère grade III et IV de l’Organisation Mondiale de la Santé: détérioration de la fonction rénale sur la base de la créatinine chez les patients, mais aucun patient n’a eu besoin d’hémofiltration ou d’hémodialyse après l’administration de cidofovir Seul le patient avait une cytopénie associée au cidofovir complications après HSCT c.-à-d., les patients sont morts de GVHD aiguë sévère et un patient est décédé d’une défaillance multiviscérale un jour Un quatrième patient est décédé de la progression de la maladie sous-jacente au jour Cinq patients ont reçu du cidofovir intravésical à une dose médiane de mg, mg, avec un nombre médian de doses Dans les autres cas, aucun effet toxique sur les organes n’a été signalé. D’autres traitements potentiellement efficaces pour les HC ont été utilisés chez les patients atteints de HC comme suit: oxygénothérapie hyperbare, patients; le léflunomide, les patients; instillation intradermique de granulocytes-macrophages ou de facteurs stimulant les colonies de granulocytes, patients; application de gel plaquettaire par cystoscopie, patients; et foscarnet, patients; avec un traitement par ribavirine, lamivudine, ciprofloxacine, prostaglandine E et œstrogènes. Une réponse clinique et virologique au cidofovir A CR a été enregistrée chez des patients avec HC traités par cidofovir par voie intraveineuse, alors qu’une PR était documentée chez les patients. Aucune amélioration ou aggravation n’a été observée chez les patients. Le traitement par cidofovir intravésical a été associé à une RC chez les patients, une PR chez le patient et aucune amélioration chez le patient restant. Dans l’ensemble, le taux de réponse n’était pas différent chez les patients traités par cidofovir et d’autres traitements potentiellement efficaces: groupe, ont finalement été classifiés comme CR% et comme PR% Parmi les patients avec CR, avait virémie BK détectable, et avait BK viruria au diagnostic de HC La résolution de HC a été associée à la clairance complète de la virémie BK chez% des patients qui avaient au moins -up test après le démarrage de cidofovir Le temps médian à la clairance de la virémie BK était la gamme de jours, – les résultats du test de jours BK viruria sont devenus négatif chez les patients ayant eu au moins un test de suivi après le début du traitement par le cidofovir Chez ces patients, le délai médian d’élimination de la virémie BK était de plusieurs jours, – joursFigure montre la modification de la charge de BKV en fonction du type de réponse clinique et du temps des tests de BKV depuis le début de HC Une réduction du log et des logarithmes de la valeur médiane de la charge de BKV a été observée chez les patients ayant un RC par et des semaines après le traitement par cidofovir. virémie par semaines depuis le début de l’administration de cidofovir

Figure Vue grandDownload slideModification de la virémie virale BK au fil du temps exprimée en log de la charge virale Les données correspondent aux semaines de traitement par CR cidofovir, réponse complète; PR / F, réponse partielle / failureFigure Voir grandDownload slideModification de la virémie virale BK dans le temps exprimée en log de la charge virale Les données correspondent aux semaines de traitement par CR cidofovir, réponse complète; PR / F, réponse partielle / échecFigure montre les résultats de la virémie BK chez les patients ayant obtenu une RC et ayant des estimations quantitatives de BKV sur des prélèvements sanguins avant chaque traitement par cidofovir. Une réduction de ⩾ logs de charge BKV a été documentée chez des patients permanents et transitoires. n’a pas eu de modification de la charge de BKV avec le cidofovir

Figure Voir grandDownload slideModification du virus BK virémie BKV dans la réponse complète patients CR qui avaient BK virémie testée avant chaque administration de cidofovir * Diminution de la charge BKV ⩾ logs après le traitement au cidofovirFigure Voir grandDownload slideModification de la virémie BK virus BKV dans la réponse complète des patients CR qui avaient BK virémie testée avant chaque administration de cidofovir * Diminution de la charge BKV ⩾ logs après traitement au cidofovirRisk analyse factorielle Tableau fournit une analyse des facteurs associés à la CR chez les patients traités par intraveineuse cidofovir Dans une analyse univariée, les variables suivantes ont démontré l’importance: la source de cellules souches P = pour la moelle osseuse ou sang périphérique vs sang de cordon, l’utilisation de l’irradiation corporelle totale P =, et la récupération précoce des cellules polynucléaires P = En analyse multivariée, les facteurs qui sont restés significatifs étaient la source de cellules souches P =; risque relatif, ; % IC, – et l’utilisation de l’irradiation corporelle totale P =; risque relatif, ; % CI, –

Table View largeDownload slideAnalyse multivariée et multivariée des facteurs de risque associés à la réponse au traitement par cidofovir intraveineux View largeDownload slideAnalyse multivariée et multivariée des facteurs de risque associés à la réponse au traitement par cidofovirTRM, OS et survie sans événement chez les patients atteints de HC Après une médiane Le taux total de TRM était de% IC%,% -%, alors que le taux OS de l’année était de% IC,% -% Vingt-six% des patients avec CR étaient vivant, comparé à% de patients avec un PR ou un échec de réponse P & lt; Le taux total de TRM chez les patients ayant une RC après traitement par le cidofovir était de% IC%,% -% versus% IC%,% -% pour les patients avec PR ou échec de réponse P =

Discussion

Il a également été démontré que des copies omiques / mL de sang sont associées au post-greffage tardif HC Ces résultats ont suscité de l’intérêt pour l’utilisation d’un traitement antiviral spécifique pour HC après la CSHH en plus des mesures de soutien standard utilisées à ce jour. sur l’utilisation de cidofovir pour BKV-HC chez les receveurs de HSCT provient principalement de rapports de cas ou de séries [,,] Gorczynska et al et Savona et al ont rapporté une réponse clinique de% et%, respectivement enfants et adultes avec une résolution de BK viruria par réaction de polymérase qualitative en chaîne chez% des patients ou une diminution d’au moins log de charge urinaire BKV chez% des patientsCet article décrit les plus grandes séries jusqu’à présent documentant le rôle potentiel du cidofovir dans le traitement de BKV -HC après HSCT allogénique Dans cette série, le sexe masculin représentait plus de% des épisodes, ce qui est en accord avec les rapports précédents La plupart des épisodes sont survenus au début de la période posttransplantation ou juste après Après la phase de post-greffe, l’hypothèse selon laquelle BKV-HC est une combinaison de phénomènes apparentés, c’est-à-dire la dénudation de la couche cellulaire transitoire urothéliale par conditionnement , réplication massive de BKV de haut niveau en l’absence de contrôle immunitaire spécifique au virus. Compte tenu du caractère rétrospectif de cette étude, il n’est pas possible de déterminer la valeur de la virémie BK et BK viruria dans la prédiction du développement de HC cliniquement manifeste Dans le sous-groupe de patients qui ont été surveillés prospectivement, BK viruria précédé D’autre part, dans notre expérience récente de patients subissant une greffe allogénique qui ont été suivis prospectivement pendant les premiers mois après la transplantation, la virémie BK avait une spécificité plus élevée et une valeur prédictive positive que la virémie BK. de% et% versus% et% RC a été enregistré chez% des patients traités par le cidofovir, alors qu’un% Les résultats sont comparables à ceux rapportés par d’autres dans de plus petites séries et soutiennent l’avantage clinique du traitement par le cidofovir pour le BKV-HC. En ce qui concerne la réponse virologique, les données indiquent clairement que la virémie BK peut servir de En revanche, chez les patients atteints de CR, la charge de BKV est restée faible ou a même diminué au fil du temps Chez les patients répondeurs, BKV a été éliminé du sang en% des épisodes de HC par rapport à % de clairance de BKV de l’urine Le temps médian à clairance de BKV était des jours pour le sang contre des jours pour l’urine. Malgré ces résultats, cette étude n’a pas permis de démontrer un rôle définitif pour le cidofovir dans le durcissement du HC lié au BKV en raison de sa conception rétrospective et non contrôlée. la présence de variables hétérogènes qui peuvent biaiser les résultats Ainsi, une enquête prospective est toujours nécessaire De plus, nous docum Une approche différente de l’utilisation du cidofovir parmi les différents centres participants, tant de questions, telles que la dose optimale et le meilleur calendrier et modalité d’administration de cidofovir, restent non résolues. Dans l’analyse multivariée, la source de cellules souches était significativement associée à une meilleure probabilité de Nous supposons que l’absence d’immunité spécifique au BKV dans la greffe du donneur peut prédisposer le patient à une réplication persistante du BKV et maintenir le mécanisme d’attaque immunitaire sur la muqueuse de la vessie au début de la greffe. En revanche, l’effet positif d’un régime de conditionnement contenant une irradiation corporelle totale sur le taux de réponse au cidofovir n’est pas facile à expliquer et mérite une étude plus approfondie. Le manque de résolution de BKV-HC était associé à taux de TRM plus élevés, confirmant que le saignement vésical est également un marqueur de mauvais résultat après HSCT allogénique Globalement, le cidofovir s’est avéré sûr et tolérable, avec des effets toxiques rénaux modérés à sévères observés chez quelques patients seulement. Cette découverte suggère que l’utilisation de probénécide ou d’un faible dose de cidofovir réduit le puits. L’administration intravésicale de cidofovir semblait efficace, mais le nombre de patients était encore plus faible, de sorte que toute conclusion semble prématurée à ce stade, y compris si le cidofovir intravésical représente une alternative efficace à l’administration intraveineuse, en particulier En conclusion, le cidofovir pour le traitement du BKV-HC semble être bien toléré et associé à la résolution ou à une amélioration clinique significative. Une réduction de la charge de BKV par – logs est observée chez la plupart des patients répondeurs. Des études prospectives, randomisées supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l’efficacité du cidofovir dans le traitement du BKV-HC

Le groupe européen pour la transplantation de sang et de moelle osseuse

Les centres EBMT et investigateurs contribuant aux patients inclus dans cette analyse sont comme suit le nombre de patients qui ont subi une transplantation dans chaque centre est entre parenthèses: Policlinico Tor Vergata, Rome, Italie, Angela Beltrame, patients William Arcese; Hôpital Sant Eugenio, Rome, Italie, Andrea Tendas, patients Paolo De Fabritiis; Hôpital Bambino Gesù, Rome, Italie, Maurizio Caniglia, patients Giulio De Rossi; Institut G Gaslini, Gênes, Italie, Maura Faraci, patients Giorgio Dini; Université médicale de Wroclaw, Wroclaw, Pologne, Joanna Owoc-Lempach, patients d’Alicja Chybicka; Hôpital Evangelismos, Athènes, Grèce, Ioannis Baltadakis, patients Dimitrios Karakasis; Hôpital Robert Debre, Paris, France, patients de Jean Hughes Dalle; Medical Park Hospitals, Antalya, Turquie, patients Yener Koc; L’hôpital universitaire de Bâle, en Suisse, Nina Khanna, Hans H Hirsch et Alois Gratwohl; Hôpital universitaire, Lund, Suède, Jacek Toporski, patients Stig Lenhoff; Université de Padoue, Padoue, Italie, Simone Cesaro, patients Chiara Messina; Hôpital universitaire, Bydgoszcz, PL, Jan Styczynski, patients Mariusz Wysocki; Akdeniz University Medical School, Antalya, Turquie, M patients Akif Yesilipek; Medizinische und Poliklinik II, Würzburg, Allemagne, Werner Heinz, patients Herman Einsele; Hôpital pour enfants de l’Université de Vilnius, Vilnius, Lituanie, Jelena Rascon, patiente; Klinik für Knochenmarktransplantation, Idar-Oberstein, Allemagne, Ludwig Kraut, patient d’Axel A Fauser; Hopital E Herriot, Lyon, France, Mauricette Michallet, Thiebaut, Nicole Raus, patiente; Hospital Clínico, Salamanque, Espagne, Lucia Lopez Corral, patiente Dolores Caballero; et Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Allemagne, Stefan Neuburger, patiente Renate Arnold

Remerciements

Nous remercions Alessandra Spagnoli pour l’aide avec les données de collecte, Judith Kingston, pour les commentaires utiles et l’examen du style anglais, et tout le personnel médical et infirmier des centres participants pour la collaboration et le dévouement à leurs patientsPersential Conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits