Effets pléiotropes des glitazones: une épée à double tranchant?

Les glitazones (également appelées thiazolidinediones) sont des médicaments approuvés pour le traitement du diabète sucré de type 2; ils comprennent la ciglitazone, la pioglitazone, la troglitazone, la rosiglitazone, la rivoglitazone et la balaglitazone. Malgré leur similitude chimique frappante (Figure 1A), ces composés ont des profils de sécurité différents, de sorte que seule la pioglitazone est actuellement encore utilisée en clinique; la ciglitazone n’a jamais été mise sur le marché, la troglitazone et plus récemment la rosiglitazone ont été retirées (la rosiglitazone est toujours vendue aux États-Unis, mais soumise à restriction), tandis que la rivoglitazone et la balaglitazone sont encore en développement. Après leur introduction dans les années 1990, les glitazones sont devenues très populaires et largement prescrites, car elles augmentent la sensibilité à l’insuline sans entraîner d’hypoglycémie, jusqu’à ce que certaines études cliniques soulèvent des inquiétudes quant à leur innocuité (voir ci-dessous). En 2009, la pioglitazone se vendait aux États-Unis pour environ 2,5 milliards de dollars, se classant ainsi au neuvième rang des médicaments les plus vendus (Drugs.com1). Les glitazones agissent en se liant au récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes γ (PPAR γ), un récepteur nucléaire impliqué dans la régulation de la sensibilité à l’insuline et du métabolisme du glucose (Francis et al., 2003). Après activation par des ligands exogènes, tels que les glitazones, ou des ligands endogènes, tels que les acides gras libres et les eicosanoïdes, PPAR γ module la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des glucides et des lipides (figure 2; Francis et al., 2003) PPAR γ les effets dépendants des glitazones comprennent la diminution de la résistance à l’insuline (Fujita et al., 1983) ), l’induction de la différenciation adipocytaire (Kletzien et al., 1992), l’inhibition de l’angiogenèse induite par le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) (Panigrahy et al., 2002), le changement des niveaux de leptine (De Vos et al., 1996) et adiponectine (Yamauchi et al., 2001), diminution des taux de certaines cytokines (Jiang et al., 1998; Ricote et al., 1998), incluant le facteur de nécrose tumorale α (TNF α) et l’interleukine -6 (IL-6, Sigrist et al., 2000), bien que ce dernier effet puisse également être partiellement PPAR γ -indépendante (voir ci-dessous) .Les glitazones régulent également l’expression des gènes impliqués dans l’absorption des acides gras, la bêta-oxydation, le transport d’électrons et la phosphorylation oxydative dans la graisse sous-cutanée (Boden et al., 2005), qui peuvent réduire les taux plasmatiques de lipides. Les glitazones induisent une diminution modérée des triglycérides et des acides gras libres et une augmentation du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), tout en augmentant la taille / diminuant la densité des lipoprotéines de basse densité (LDL; Goldberg, 2006). Cette liste d’effets induite par les glitazones est loin d’être complète, mais peut donner une idée de la multiplicité des gènes régulés à la suite de PPAR γ stimulation; ces gènes vont au-delà du métabolisme du glucose et des lipides, englobant l’inflammation (cytokines), la croissance et la différenciation cellulaires, l’angiogenèse (VEGF), qui constitue la base d’indications thérapeutiques potentielles supplémentaires. En effet, outre le diabète, les glitazones ont été étudiées dans un certain nombre de pathologies, telles que la stéatohépatite non alcoolique (Neuschwander-Tetri et al., 2003), le psoriasis (Ellis et al., 2000), l’autisme (Boris et al. 2007), le syndrome des ovaires polykystiques (Katsiki et al., 2009) et d’autres affections, incluant potentiellement le carcinome du sein (Baranova, 2008). Figure 1 Structures chimiques des glitazones (A) et des glitazars (B). La structure chimique commune à tous les composés de la classe est indiquée en vert, alors que le rouge est la partie de la molécule qui caractérise les composés individuels.Figure 2Scheme of PPAR γ activation et signalisation. (A) En l’absence de ligand, PPAR γ est lié à des co-répresseurs et peut interagir avec l’ADN d’une manière qui empêche la transcription. (B) Lors de la liaison du ligand, PPAR γ subit conformationnel … Quelques conséquences de PPAR γ la stimulation, cependant, peut ne pas être bénéfique ou même être nuisible. Les changements d’expression génique induits par les glitazones sont susceptibles d’être différents dans différents types de cellules. Des études in vitro sur des hépatocytes ont montré que les profils d’expression génique à la suite de l’exposition à la troglitazone et à la ciglitazone sont clairement distingués de ceux qui suivent la pioglitazone et la rosiglitazone. Les gènes différentiellement exprimés entre le groupe troglitazone / ciglitazone, plus toxique, et le groupe moins toxique rosiglitazone / pioglitazone sont impliqués dans les voies nécrotiques, apoptotiques et de prolifération cellulaire (Guo et al., 2006). La troglitazone semble être plus puissante que d’autres glitazones pour induire des gènes liés au stress oxydatif, comme l’hème oxygénase 1, ou des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et la mort cellulaire, comme Gadd45 (Vansant et al., 2006). Le retrait de la troglitazone a également suscité des inquiétudes sur les autres glitazones quant à leur potentiel d’induire une insuffisance hépatique (environ 1 sur 20 000 avec le troglitazone).Pour cette raison, la Food and Drug Administration (FDA) recommande deux mois de contrôle des enzymes hépatiques pour la première année de traitement par glitazone pour la détection précoce de cet effet indésirable rare mais très sévère. À ce jour, avec les nouvelles glitazones, la rosiglitazone et la pioglitazone, la toxicité hépatique rapportée est beaucoup moins fréquente et sévère. La toxicité hépatique a également été attribuée à la transformation métabolique de la troglitazone par le cytochrome P450 (CYP) 3A avec production d’un métabolite quinone (He et al., 2001); Cependant, aucune corrélation entre la génération des métabolites réactifs et la susceptibilité à la cytotoxicité de la troglitazone n’a été démontrée, tandis que les inhibiteurs chimiques des enzymes métabolisant les médicaments ne protègent pas les cellules contre la toxicité (Masubuchi, 2006). Le mécanisme moléculaire précis de la lésion hépatique induite par la glitazone reste à déterminer; cependant, basé sur le profil d’expression induit par la troglitazone, qui inclut des gènes oxydatifs-apoptotiques, sur le mécanisme de la lésion hépatique, qui implique une lésion mitochondriale, avec une libération potentielle de cytochrome c (Smith, 2003, Lee et al., 2008). effets pro-inflammatoires de PPAR γ ligands sur cellules stellaires hépatiques (Marra et al., 2000), nous pouvons émettre l’hypothèse que PPAR γ la stimulation du récepteur peut prendre part au mécanisme de la lésion hépatique. Il convient de noter que le profil d’expression génique induit par la troglitazone présente une variabilité élevée chez les individus (Rogue et al., 2010), ce qui peut constituer la base de réactions idiosyncratiques; les polymorphismes génétiques responsables de telles réactions restent à élucider, mais peuvent inclure à la fois les gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments (isoformes du CYP) et dans les PPAR γ activité (co-activateurs PPAR, co-répresseurs, etc ..) Un effet secondaire commun de tous les glitazones est la rétention d’eau, ce qui représente un risque important chez les patients présentant une fonction ventriculaire diminuée. Augmentation de la rétention de sodium et de l’expansion du volume plasmatique ont été liés à PPAR γ stimulation de l’épithélium du canal collecteur rénal (Chen et al., 2005). On pense que l’amiloride ou la spironolactone pourraient diminuer cet effet (Chen et al., 2005). Un autre effet indésirable des glitazones liées à PPAR γ l’activation est sur l’os; les glitazones diminuent la formation osseuse et la masse osseuse, et augmentent les taux de fracture, au moins chez les femmes (Bodmer et al., 2009). PPAR γ inhibe la formation osseuse en détournant les cellules souches mésenchymateuses de la lignée ostéogénique à la lignée adipocytaire et augmente la résorption osseuse en induisant le développement d’ostéoclastes. D’autres mécanismes indirects peuvent impliquer des taux d’hormones et de cytokines qui affectent le métabolisme osseux (Bodmer et al., 2009). Un risque accru de coronaropathie a été observé avec la rosiglitazone (Nielsen et al., 2010). Des données récentes suggèrent cependant que la rosiglitazone elle-même diminue la progression de l’athérosclérose (Gerstein et al., 2010). En accord avec cela, il a été démontré que la pioglitazone offre une protection significative contre les événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques (Kaul et al., 2010). La protection contre la progression de la plaque semble donc être un effet de classe des glitazones, qui pourrait être lié à l’induction dépendante des PPAR de l’adiponectine (Tao et al., 2010). À l’heure actuelle, le (s) mécanisme (s) précis par lequel la rosiglitazone augmente l’incidence des événements cardiaques est inconnu et peut-être sans rapport avec PPAR γ stimulation.La multiplicité et la variété des effets de glitazone à travers PPAR γ la stimulation a soulevé la question de savoir si différents composés présentent des profils pharmacologiques différents et / ou un même composé affecte différemment l’expression des gènes dépendants de PPAR dans différents types de cellules. La vue actuelle de la régulation des récepteurs nucléaires par les co-régulateurs, résumée dans la figure 2,2, suppose qu’en l’absence de ligand, le récepteur nucléaire se lie à des co-répresseurs avec lesquels il peut être recruté sur l’ADN pour empêcher la transcription. . Lors de la liaison de ligands endogènes ou exogènes, le domaine de liaison de ligand de PPAR γ peut subir des changements conformationnels induisant le recrutement de co-activateurs spécifiques. Ces complexes multimériques déterminent l’activité transcriptionnelle en reliant les facteurs de transcription aux mécanismes de transcription de base et en modifiant spécifiquement la structure de la chromatine (Gelman et al., 2007). Développement de PPAR &#x003b3 plus sélectifs; les ligands, qui induisent le recrutement de co-régulateurs spécifiques, peuvent mettre en œuvre les actions pharmacologiques bénéfiques des glitazones sur leurs effets indésirables (Gelman et al., 2007). Cependant, comme l’activation d’autres récepteurs nucléaires, tels que PPAR, exerce également des actions métaboliques et cardiovasculaires bénéfiques, la stratégie inverse d’élargissement de la pharmacologie des composés interagissant avec les PPAR est également exploitée dans la découverte et le développement de médicaments. Cette dernière stratégie a récemment apporté des ligands doubles PPAR, appelés glitazars (Tenenbaum et al., 2005), interagissant avec les deux PPAR α et PPAR &#x003b3 ;. Ces médicaments comprennent muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, farglitazar, aleglitazar (figure ​ (figure 1B) .1B). Malgré leurs effets prometteurs, aucun d’entre eux n’a encore atteint le marché et certains ont été arrêtés au cours du développement clinique.