Fardeau clinique et sanitaire des récurrences multiples de l’infection à Clostridium difficile

Contexte Infection à Clostridium difficile L’IDC est associée à un risque élevé de récidive rCDI Peu d’études se sont intéressées aux récurrences multiples Pour évaluer le potentiel de nouveaux traitements ciblant la récidive, nous avons évalué le fardeau et la gravité des RCMDéthodes. un hôpital à Sherbrooke, Canada – Un épisode de rCDI a été défini par la réapparition d’une diarrhée conduisant à un traitement, avec ou sans test de toxine positive, dans les jours suivant l’épisode précédent. Résultats Nous avons inclus les patients La probabilité de développer un premier IDC était de% ; une seconde, % /; un tiers, % /; et un quatrième ou plus,% / Deux ou plusieurs rCDI ont été observés en% / des patients Le risque de première récidive a fluctué avec le temps, mais il n’y avait pas de variation pour les récurrences secondaires ou ultérieures. ,% pour les premières récidives,% pour la seconde,% pour la troisième, ainsi que le risque de complication CDI% à% La sévérité et le risque de complications des premières récurrences diminuaient avec le temps, tandis que la vancomycine par voie orale était plus systémique. % / of recurrencesConclusions Cette étude a documenté le fardeau clinique et médical du rCDI:% de patients ayant besoin de rCDI,% de CDI sévères et% compliqués Une modification séculaire de la sévérité des récidives pourrait refléter des variations de la souche prédominante, ou mieux la gestion

Clostridium difficile, récidive, complicationsPlusieurs récidives d’infection à Clostridium difficile ont été observées plus fréquemment au cours de la dernière décennie et la recherche d’une prise en charge optimale est en cours. Traitements prometteurs: transplantation fécale de microbiote, fidaxomicine et anticorps monoclonaux pour au moins récurrence rCDI est% Une proportion plus élevée de patients qui subissent une première rCDI développer une récidive ultérieure Les mesures de risque de récidives multiples ont été basées sur des essais sur l’efficacité de Saccharomyces boulardii avant l’émergence du BI / NAP / strain D’autres études ont examiné des récurrences multiples dans les populations gériatriques, chez un petit nombre de patients, et sans documenter la gravité Les données manquent concernant le risque et les conséquences des multiples rCDI dans la population adulte générale. d’Amérique, Société des Maladies Infectieuses d’Amérique, et Centres pour Dise ase Control et Prevention définissent une récurrence comme un diagnostic de CDI fait aux semaines après un épisode précédent , dans les études qui évaluaient les facteurs de risque de récidive, la durée du suivi variait de jusqu’à jours À une époque de laborieuse, Dans le cadre d’une étude de cohorte rétrospective, nous avons cherché à décrire la sévérité des épisodes subséquents et la fréquence des complications, les consultations d’urgence et ambulatoires, les hospitalisations, les soins intensifs. L’USI reste et l’utilisation d’autres antibiotiques ou d’autres traitements

Méthodes

Les dossiers médicaux informatisés du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke, un hôpital de soins tertiaires au Québec, ont été utilisés pour générer une base de données pour les cas d’ICD, comme décrit précédemment. Les dossiers des patients ont été examinés pour compléter cette base de données. Données démographiques et données cliniques, de gestion et de laboratoire Nous avons inclus des patients adultes âgés de ≥ ans qui avaient confirmé l’ICD entre janvier et décembre et qui habitaient à Sherbrooke Étendu sur des kilomètres carrés, tous les habitants de la ville vivent à moins de 1 h de l’hôpital Cette restriction géographique nous a permis de détecter tous les cas de récidives CDI prouvées en laboratoire et de collecter des données complètes sur les soins hospitaliers

Définitions

Des cas ont été identifiés grâce à des résultats positifs de dosage de cytotoxine du C difficile et à des codes de rejet ICD – CM ou ICD – CM. Un épisode initial de CDI a été confirmé par une cytotoxine positive, une colite pseudomembraneuse endoscopique ou une histopathologie. La récurrence a été définie par la réapparition de la diarrhée qui a conduit à un traitement CDI, avec ou sans preuves microbiologiques ou endoscopiques, entre et quelques jours après l’épisode précédent. Les patients ayant eu plus de récurrences ont été considérés comme ayant des «récurrences multiples» ovule. Un CDI associé aux soins de santé a été défini comme étant associé à un séjour hospitalier plus long que les heures précédentes dans les soins de santé, dans la communauté ou survenant après les heures d’hospitalisation. -onset Tous les autres épisodes étaient considérés comme communauté-acqu La CDI a été définie comme un nombre de globules blancs ≥ × / μL et / ou une augmentation de la créatinine ≥ fois le niveau de référence L’ICD compliqué était défini comme étant au moins une leucocytose et une créatininémie aiguës. des suivants: hypotension nécessitant des vasopresseurs, admission aux soins intensifs pour une complication de l’ICD, iléus conduisant à l’installation d’un tube nasogastrique, mégacôlon toxique, perforation du côlon ou colectomie Seules les visites ambulatoires à l’hôpital, y compris celles aux urgences, documenté

Analyses

Les données ont été saisies dans Microsoft Access et les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de SPSS Statistics SPSS Inc, Chicago Les proportions ont été comparées avec le test tail ou le test exact de Fisher lorsque cela était approprié Les taux de récidive ont été calculés après exclusion des patients décédés dans les jours suivant le diagnostic. AHR avec leurs intervalles de confiance en pourcentage Les IC ont été mesurés en utilisant la régression de Cox. Le temps à l’événement a été défini comme le temps jusqu’à la première ou deuxième récurrence, respectivement; décès; ou dernier contact connu Les variables significativement associées au résultat dans les analyses univariées ont été testées dans des modèles multivariés construits séquentiellement, en commençant par la variable la plus fortement associée au résultat et continuant jusqu’à ce qu’aucune autre variable atteigne la signification. à son tour pour évaluer son effet en utilisant le test du rapport de vraisemblance

RÉSULTATS

Épisodes initiaux

Un total d’épisodes CDI survenus chez les patients ont été inclus Parmi les patients ayant présenté un épisode initial plus que distinct séparé par ≥ mois, les patients avaient des épisodes, les patients avaient des épisodes, et les patients avaient des épisodes intervalle médian interquartile [IQR] , – Cinquante-neuf pour cent des patients étaient des femmes n = L’âge médian était des années IQR, – CDI initial a été acquis dans la communauté dans% des cas La plupart des épisodes de soins de santé ont eu lieu pendant un séjour hospitalier%

Incidence de rCDI

Dans l’ensemble, les épisodes de première récidive ont été identifiés, alors que les patients ont eu plusieurs récurrences: récurrences, eu, et les patients avaient ou plus une cytotoxine positive confirmée% n = des épisodes initiaux,% n = des premières récurrences R,% n = récurrences R, et% n = des troisièmes récidives R La colite pseudomembraneuse a été observée par endoscopie en% n = des épisodes initiaux,% n = de R,% n = de R, et% n = de PR spécimen histopathologique confirmant le diagnostic en% n = des épisodes initiaux et% n = de R Au total,% de R n =,% de R n =, et% de R n = rCDI ont été diagnostiqués par suspicion clinique seule. Par conséquent, la fréquence de rCDI a diminué après restriction de notre analyse à cas confirmés en laboratoire Matériel supplémentaireAprès exclusion des patients décédés dans les jours suivant le diagnostic de l’épisode initial, le risque global de R était de% Tableau Les taux de récurrence suivants variaient comme suit:% pour R,% pour R et% pour R récurrences R o r plus ont été observés en% / de tous les patients avec suivi Au moins rCDI a été observée dans% des cas entre et, en% entre et, en% entre et et en% entre et Tableau Parmi les patients qui ont développé un R, risque de R était remarquablement stable dans le temps Bien que cette analyse ait été limitée par un petit échantillon, parmi les patients ayant développé un R, il n’y avait pas beaucoup de variation dans le risque de récidive pendant la période d’étude. étaient similaires: une médiane des jours IQR, – suivant l’épisode initial et les jours IQR, – après R L’apparition médiane d’un R après un R était jours IQR, – dans le contexte de plus longs cours de vancomycine par voie orale

Tableau Risque de récidives selon l’année du diagnostic de l’infection à Clostridium difficile Année du diagnostic Initial Clostridium difficile Infection Première récurrence Deuxième récidive Troisième récidive Quatrième récidive ou plus – /% /% /% /% – /% /% /% /% – / % /% /% /% – /% /% /% /% Total /% /% /% / Année du diagnostic Initial Clostridium difficileInfection Episode Première récidive Deuxième récidive Troisième récidive Quatrième récurrence ou plus – /% /% /% /% – /% /% /% /% – /% /% /% /% – /% /% /% /% Total /% /% /% / Les dénominateurs des patients à risque excluent ceux qui sont décédés dans les jours suivant l’épisode précédent. déterminer dans quelle mesure nous aurions pu sous-estimer le risque de récidive en examinant seulement un intervalle de jour strict après le diagnostic de l’épisode précédent quelle que soit la durée de son traitement, nous avons mesuré ce risque en utilisant un intervalle de jours après la dernière dose du traitement précédent, qu’il s’agisse d’un R ou plus. Le risque de récurrence a augmenté à% / pour R et% / pour R mais a diminué à% pour R /

Caractéristiques de rCDI

Près de la moitié des épisodes initiaux étaient sévères , principalement définis par une leucocytose ≥ × / μL, au moins deux fois plus fréquente que l’insuffisance rénale aiguë. La sévérité était observée dans près d’un tiers des cas, mais diminuait progressivement avec d’autres rCDI. la fréquence des épisodes compliqués ainsi que le taux de mortalité toutes causes confondues ont diminué quelque peu à mesure que les récurrences s’accumulaient, bien que quelques cas de mégacôlon toxique ou de choc aient été observés au cours de la deuxième ou de la troisième récurrence

Tableau Gravité, complications et mortalité pour chaque épisode d’infection à Clostridium difficile Résultat Épisode initial N = Première récidive n = Deuxième récidive n = Troisième récidive n = Épisodes graves%%%% Leucocytose%%%% Insuffisance rénale aiguëb%%%% Compliquée épisodes%%%% Clostridium difficile Admission à l’unité de soins intensifs liée à l’infection%%%% Vasopresseurs%%%% Ileus%%% Mégacôlon toxique%% Perforation% Colectomie%%% Mortalité toutes causes confondues%%%% Résultat Attaque initiale N = Première récidive n = Deuxième récidive n = Troisième récidive n = Épisodes sévères%%%% Leucocytose%%%% Insuffisance rénale aiguëb%%%% Épisodes compliqués%%%% Clostridium difficile Admission à l’unité de soins intensifs liée à l’infection%%% % Vasopresseurs%%%% Ileus%%% Mégacôlon toxique% % Perforation% Colectomie%%% Mortalité toutes causes confondues%%%% a Nombre de globules blancs ≥ × / μL dans les heures qui suivent le diagnosticb Augmentation de la créatinine multipliée par la valeur normale dans les heures qui suivent le diagnosticVoir GrandComme indiqué dans le tableau, la sévérité de la Les épisodes d’ICD ont diminué modestement en – par rapport aux périodes précédentes, mais il n’y avait aucun changement dans la proportion jugée compliquée. Pour R, il y avait une diminution progressive dans le temps de la proportion de cas sévères, ainsi qu’une réduction concomitante de la fréquence de complications Lorsque ces analyses ont été limitées aux patients avec une récurrence toxine-positive, très peu de changement a été vu dans la fréquence de l’ICD sévère, les complications, la réadmission, et la mortalité voir le matériel supplémentaire

Tableau Variations de la gravité et des complications de l’infection à Clostridium difficile au fil du temps Période de temps – – – – P Sévérité Épisodes initiaux /% /% /% /% Premières récurrences /% /% /% /% Deuxième récidives /% /% /% /% Complications Épisodes initiaux /% /% /% /% Premières récidives /% /% /% /% Deuxième récidives /% /% /% /% Résultat Période de temps – – – – P Valeur Gravité Episodes initiaux /% /% / % /% Premières récurrences /% /% /% /% Deuxième récurrences /% /% /% /% Complications Episodes initiaux /% /% /% /% Premières récurrences /% /% /% /% Deuxième récurrences /% /% /% /% Voir grand

Traitement de rCDI

Alors que la plupart des premiers épisodes ont été traités par métronidazole – jours de table, la vancomycine a été préféré pour rCDI avec augmentation de la durée de la thérapie par effilées Les médecins rarement recours à la transplantation microbiote fécal Trois des patients ayant reçu une transplantation fécale a connu un antibiotique épisode supplémentaire donnée pour une indication autre que CDI ont été prescrits pour% n = de patients entre l’épisode initial et R, pour% n = entre R et R, et pour% n = de cas avec récurrences ultérieures

Tableau Traitement des épisodes initiaux ou récurrents d’infection à Clostridium difficile Episodea initial n = première récidive n = deuxième récidive n = troisième récurrence n = quatrième récidive ou plus n = métronidazole per os ou intraveineux%%% … Durée médiane IQR du métronidazole – jours – jours … … … vancomycine per os ou intrarectale%%%%% Durée médiane IQR de la vancomycine orale – jours – jours – jours – jours vancomycine conique orale%%%%% métronidazole et vancomycine%%%%% transplantation fécale du microbiote … % Episode 2 Episodea initial n = première récidive n = deuxième récidive n = troisième récidive n = quatrième récidive ou plus n = métronidazole per os ou intraveineuse%%% … Durée médiane IQR du métronidazole – jours – jours … … … vancomycine per os ou intrarectal%%%%% Durée médiane IQR de la fourgonnette orale comycine – jours – jours – jours – jours vancomycine orale conique%%%%% Metronidazole et vancomycine%%%% Transplant microbiotique fécal …%%%% Un patient aurait pu recevoir plus que le type de traitement pour chaque épisode Abréviation: IQR, interquartile rangea Traitement de l’épisode initial pour les patients qui ont eu au moins une récidive. Les grands traitements de R et R ont changé de façon spectaculaire avec le temps; Dans l’ensemble, lorsque toutes les périodes et toutes les récidives sont combinées, les patients traités par la vancomycine ont été légèrement moins susceptibles de développer des complications /% que ceux qui ont reçu du métronidazole. ,%, alors que des complications se sont manifestées chez les patients% qui ont reçu à la fois de la vancomycine et du métronidazole de façon concomitante ou séquentielle

Variations du tableau au fil du temps dans le traitement des infections récidivantes à Clostridium difficile Période de traitement – – – – Premières récidives n = n = n = n = métronidazole PO ou IV%%%% vancomycine PO ou IR%%%% vancomycine orale conique%%% % Métronidazole et vancomycine%%%% Deuxième récurrence n = n = n = n = métronidazole PO ou IV% vancomycine PO ou IR%%%% vancomycine orale conique%%%% Métronidazole et vancomycine%%%% Période de traitement – – – – Premières récurrences n = n = n = n = Métronidazole PO ou IV%%%% vancomycine PO ou IR%%%% vancomycine orale conique%%%% métronidazole et vancomycine%%%% Deuxième récurrence n = n = n = N = Métronidazole PO ou IV%% vancomycine PO ou IR%%%% vancomycine orale conique%%%% Metro nidazole et vancomycine%%%% Abréviations: IR, intrarectal; IV, par voie intraveineuse; PO, per osView Large

Facteurs de risque pour le rCDI

En analyse multivariée, un certain nombre de facteurs de risque de R ont été identifiés. En utilisant le groupe d ‘âge de – à – ans comme référence, R a été associé à un âge de la procréation assistée; % CI, -; P = ou ≥ années AHR,; % CI, -; P & lt; R a également été associé à la période du diagnostic initial en utilisant – comme référence: -: AHR,; % CI, -; P & lt; et -: AHR,; % CI, -; P & lt; et avec la sévérité du CDI initial AHR,; % CI, -; P & lt; Dans le sous-groupe de patients ayant développé un R, l’âge n’était pas un facteur de risque de récurrence seconde ou supplémentaire Globalement,% n = des patients étaient immunodéprimés, mais aucune association n’a été observée entre récidive et état immunitaire

Fardeau de soins de santé de Initial et rCDI

Pour leur premier épisode, les patients% ont été traités en ambulatoire,% ont été hospitalisés plus tard et% ont été hospitalisés au moment du diagnostic d’ICD. La durée médiane de séjour des patients admis pour la prise en charge de leur épisode initial de CDI était de jours IQR, – jours après excluant les patients déjà hospitalisés au moment de la récidive,% / de récidives ont provoqué une hospitalisation, avec une durée médiane d’hospitalisation de plusieurs jours. Cette proportion n’a pas changé s’il s’agissait d’une table R, R ou R. Les patients hospitalisés au moment du diagnostic ont diminué, avec une augmentation correspondante de la proportion de patients gérés en ambulatoire. Parmi les patients hospitalisés au Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke,% ont été vus plus d’une fois, évitant peut-être des hospitalisations inutiles. à un moment donné au cours de leur premier épisode,% ont été réadmis à l’hôpital après le diagnostic de R,% de qui avec CDI comme diagnostic principal Ces proportions étaient respectivement de% / et% /, après le diagnostic de R

Tableau Santé Fardeau des récidives Fardeau des soins de santé Première récurrence n = Deuxième récurrence n = Troisième récurrence n = Quatrième récurrence ou plus n = Géré en ambulatoire à CHUSa%%%% Une visite au CHUS%%%% ≥ visites au CHUS%%%% Admission pour rCDI%%%% Durée médiane du séjour, jours intervalle interquartile -% -% -% Admis principalement pour une raison autre que CDI%%% Déjà hospitalisé au diagnostic de rCDI%%%% Géré en ambulatoire, pas CHUS%%% % De soins de santé Première récurrence n = Deuxième récurrence n = Troisième récurrence n = Quatrième récurrence ou plus n = Géré en ambulatoire à CHUSa%%%% Une visite au CHUS%%%% ≥ visites au CHUS%%%% Admission pour rCDI% %%% Durée médiane de séjour, jours intervalle interquartile -% -% -% Admis principalement pour une raison autre que CDI%%% Déjà hospitalisé ized au diagnostic de rCDI%%%% Géré en ambulatoire, pas CHUS%%%% Abréviations: CDI, infection à Clostridium difficile; CHUS, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke; rCDI, infection récurrente à Clostridium difficilea Visite ambulatoire seule, non suivie d’une admission au CHUSView Large

DISCUSSION

Plus d’un tiers des patients non déjà hospitalisés ont dû être admis à l’hôpital, où ils sont restés pendant une période médiane, comme aux États-Unis Étant donné qu’une journée d’hospitalisation au Québec est évaluée à $ et que ce chiffre ne tient pas compte Considérant le coût plus élevé pour les patients de l’USI ou de la facturation des médecins, le coût total de chaque admission à l’hôpital pour rCDI est d’environ $ Pour ceux déjà hospitalisés au moment de la récurrence, nous n’avons pas tenté de quantifier la prolongation , mais cela a dû générer des coûts substantiels. La comparaison avec les études récentes sur le fardeau de la rCDI est difficile car ils se concentrent sur une population sélectionnée de patients ayant reçu des soins intensifs ou utilisant une base de données administrative avec des informations cliniques limitées. au moins la récidive était en%, tandis que le% de patients a connu ou plus de récidives Nos mesures peuvent être quelque peu sous-estimées parce que nous avons utilisé un délai de – jours pour définir le rCDI , et l’utilisation croissante des schémas de vancomycine effilés pourrait avoir différé le début d’une récidive au-delà de la limite de jour. Cependant, l’extension de la période d’observation aux jours après la dernière dose du traitement précédent a peu d’impact sur le risque de R% vs% et R% vs% tout en augmentant le risque de R% vs% Le risque de développer une première rCDI a varié avec le temps Le risque plus élevé de – peut avoir reflété l’émergence de la souche BI / NAP / Pendant cette période , le fardeau des spores de C difficile dans notre hôpital doit avoir été plus élevé, ce qui augmente le potentiel de réinfection. De plus, certaines études suggèrent que BI / NAP / est associé à un risque plus élevé de récidive. recueille, en plus des données d’incidence, un nombre limité d’échantillons provenant de nombreux hôpitaux pour la dactylographie Dans l’ensemble du Québec, la proportion de souches de C difficile correspondant à BI / NAP / est restée stable à% in – Ces dernières années, nous n’avons pas exclu la possibilité d’une nouvelle souche à risque de récurrence. En revanche, chez les patients ayant un R, la probabilité de développer un R ou R est restée stable au cours du temps. Tableau Il se peut qu’à ce stade de l’histoire naturelle du CDI, les caractéristiques de l’hôte telles que la sénescence immunitaire puissent avoir plus d’importance que les variations des souches infectantes ou le risque de réinfection. Notre étude présentait des limites Les données manquantes étaient inévitables en raison de sa conception rétrospective. des informations précises sur la durée des traitements en ambulatoire Les dossiers médicaux en dehors de l’hôpital ou les prescriptions téléphoniques n’ont pu être revus Néanmoins, nous avons eu accès aux résultats de laboratoire commandés en dehors de l’hôpital puisque notre laboratoire est le seul à proposer le test cytotoxique. spécialiste médical qui a pris en charge la plupart des patients ayant plusieurs récurrences CDI à Sherbrooke Nous croyons que nos résultats reflètent fidèlement le taux de récurrence dans notre population, malgré les données manquantes sur les prescriptions empiriques à l’extérieur de l’hôpital. Un biais d’information aurait pu être introduit en conservant le rCDI diagnostiqué uniquement par la suspicion clinique. ces épisodes n’étaient pas prouvés, certains patients pouvaient avoir une autre cause de diarrhée; cependant, l’exclusion de cas non confirmés aurait éliminé de nombreux cas de rCDI et sous-estimé le risque réel de récidive. La proportion de cas non confirmés augmentait après R, car les cliniciens jugeaient moins utile de confirmer les diagnostics chez les patients présentant les mêmes symptômes peu après L’interruption du traitement antérieur par CDI L’absence de différence dans la fréquence des issues indésirables entre tous les patients CDI et ceux ayant un ICD confirmé en laboratoire suggère que ce biais d’information était sans conséquence. Les multiples IDCs sont un fléau pour les patients, un défi pour les médecins et un fardeau important La fidaxomicine semble plus efficace que la vancomycine pour le traitement d’une première récidive Une étude récente a indiqué que la transplantation de microbiote fécal est l’option la plus rentable, tandis que la fidaxomicine et les anticorps monoclonaux sont plus chers Cependant, bactéricide L’apy est peu attrayante pour de nombreuses personnes L’utilisation de la fidaxomicine en tant que médicament de curetage ou de traitement semble prometteuse mais nécessite une évaluation plus approfondie Un essai sur la fidaxomicine effilée est en cours wwwclinicaltrialsgov; Des études pharmacoéconomiques NCT sont nécessaires pour évaluer toutes les options à la lumière des données de charge fournies dans la présente étude. Étant donné le risque décroissant de complications au cours du temps et sur l’histoire naturelle de la maladie, pour que les nouvelles options thérapeutiques soient rentables, réduire le risque de récurrences initiales et ultérieures et de réadmissions à l’hôpital, plutôt que le risque de complications

Remarques

Contributions de l’auteur LV, JP, et C SP conçu et conçu l’étude LV, JP, C SP, CNAC et A MH obtenu des données LV, JP, C SP, CNAC, et VN effectué l’analyse et l’interprétation JP, C SP, Le CNAC a rédigé l’article Tous les auteurs ont examiné et approuvé la version finale. Soutien financier Ce travail a été soutenu grâce à une subvention sans restriction de Merck Canada Inc. anciennement Optimiste / Cubiste LV est membre du Centre de Recherche du Centre du Centre de Recherche du Québec. Hospitalier Universitaire de Sherbrooke Conflits d’intérêts potentiels LV était consultant auprès de Pfizer et d’Optimer Pharmaceuticals; a reçu des subventions de recherche de Pfizer, d’Optimer Pharmaceuticals, de Merck et de Sanofi Pasteur; et a reçu des honoraires pour des conférences d’Optimer Pharmaceuticals Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

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