Fréquence, gravité et prédiction de la méningite tuberculeuse Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Contexte Reconstitution immunitaire de la tuberculose Syndrome inflammatoire IRIS est une cause fréquente de détérioration du virus de l’immunodéficience humaine Patients infectés par le VIH recevant un traitement antituberculeux après le début du traitement antirétroviral ART Une atteinte neurologique potentiellement mortelle survient fréquemment et a été suggérée comme une raison de différer ARTMethods. étude prospective de patients infectés par le VIH, naïfs d’antirétroviraux et atteints de méningite tuberculeuse TBM Lors de la présentation, les patients ont commencé un traitement antituberculeux et la prednisone; Les résultats cliniques et de laboratoire ont été comparés entre les patients qui ont développé TBM-IRIS TBM-IRIS patients et ceux qui n’ont pas TBM-IRIS Un modèle de régression logistique a été développé pour prédire TBM-IRISResults Quarante-sept pour cent de Au TBM, les patients TBM-IRIS présentaient une numération des neutrophiles LCR du liquide céphalorachidien supérieure à celle des patients non TBM-IRIS médiane, par rapport aux cellules × / L, P = Mycobacterium tuberculosis cultivé à partir du LCR des patients TBM-IRIS% par rapport aux patients non-TBM-IRIS% au moment du diagnostic TBM; risque relatif de développement de TBM-IRIS si CSF était Mycobacterium tuberculosis culture positive =% intervalle de confiance [IC], – La combinaison de facteur de nécrose tumorale du CSF élevé TNF-α et interféron faible IFN-γ au diagnostic TBM prédit zone TBM-IRIS sous le curve = [% CI, -] Conclusions TBM-IRIS est une complication fréquente et sévère de l’ART dans le TBM associé au VIH. Elle est caractérisée par un nombre élevé de neutrophiles et une positivité de la culture de Mycobacterium tuberculosis à la présentation TBM. -α concentrations peuvent prédire TBM-IRIS et ainsi être un moyen d’individualiser les patients à un TAR précoce ou différé

méningite, tuberculose, neutrophiles, pathogenèseParadoxie tuberculose reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS survient en% -% de virus de l’immunodéficience humaine Patients infectés par le VIH recevant un traitement antituberculeux après le début du traitement antirétroviral ART Tuberculose IRIS résulte de la restauration rapide des réponses immunitaires spécifiques de Mycobacterium tuberculosis La tuberculose neurologique IRIS survient dans une proportion substantielle de% des cas de tuberculose IRIS et est la cause la plus fréquente de détérioration du système nerveux central (SNC) au cours de la première année de traitement antirétroviral dans des contextes de prévalence élevée de tuberculose / VIH. ,] La mortalité est élevée jusqu’à% chez les personnes atteintes Manifestations de tuberculose neurologique IRIS comprennent la méningite , les tuberculomes intracrâniens [,, -], les abcès cérébraux , radiculomyélite [,,] et les abcès épiduraux Il n’y a pas d’études prospectives décrivant la méningite tuberculeuse TBM IR EST; Seuls des cas isolés et des séries de cas de tuberculose neurologique IRIS ont été publiés Bien qu’il existe actuellement un consensus sur le fait que le traitement antirétroviral doit être instauré au début des semaines chez les patients co-infectés par le VIH / tuberculose sévèrement immunodéprimés. Risque perçu de TBM-IRIS Cependant, la fréquence et la sévérité de cette complication ne sont pas bien documentées et il n’existe aucun moyen de prédire le syndrome. Nous avons donc étudié les résultats cliniques et de laboratoire chez des patients infectés par le VIH. prélèvement séquentiel du liquide céphalo-rachidien chez les patients qui ont développé ou non TBM-IRIS

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Réglage

Cette étude observationnelle prospective a été réalisée au GF Jooste Hospital, un hôpital de référence du secteur public au Cap. L’hôpital dessert une population à faible revenu et à forte densité dans laquelle le taux de notification de tuberculose dépasse% par an avec% de cas de tuberculose co-infectés par le VIH.

Participants

L’infection par le VIH a été diagnostiquée à l’aide de tests rapides d’anticorps anti-VIH et confirmée par la charge VIH. Un TBM définitif a été diagnostiqué lorsque des bacilles acidorésistants ont été observés ou lorsque des anticorps anti-VIH ont été détectés. M tuberculosis a été cultivé à partir de CSF TBM probable a été diagnostiqué quand un patient a montré des caractéristiques cliniques, de laboratoire et radiologiques de TBM en l’absence d’autres causes infectieuses de présentation TBM-IRIS paradoxal a été diagnostiqué selon une méningite La définition comportait les éléments suivants: diagnostic de la TB avant le début du traitement antirétroviral et amélioration du traitement antituberculeux avant le début du traitement antirétroviral; l’apparition de manifestations de TBM-IRIS, c.-à-d. de nouvelles manifestations cliniques récurrentes ou aggravantes de la TBM dans les mois suivant le début du traitement antirétroviral; Les patients n’étaient pas éligibles s’ils présentaient une contre-indication à la ponction lombaire, y compris des pressions inégales entre les différents compartiments cérébraux sur l’imagerie cérébrale, ou TBM sévère, à savoir la sévérité de la maladie de grade III du British Medical Research Council [BMRC]. Le comité d’éthique de la recherche de l’Université du Cap a approuvé l’étude et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients ou de leurs proches.

Procédures

Les patients ont subi un examen physique et neurologique général. Radiographie pulmonaire, phlébotomie et ponction lombaire ont été réalisées chez des patients ayant une pression intracrânienne ou des déficits neurologiques focaux suspectés. tomographie a été réalisée avant la ponction lombaire Analyse CSF inclus biochimie, cytologie, microbiologie, y compris la microscopie et la culture pour les champignons et les bactéries pyogènes, la sérologie de la syphilis, la charge de VIH, et la coloration de Cryptococcus latex agiter Ziehl-Neelsen les mycobactéries ont été cultivées à partir du LCR, de la réaction en chaîne de la polymérase de la tuberculose PCR; Génotypage MTBDRplus, Hain Lifesciences a été réalisé pour déterminer la sensibilité à la rifampicine et à l’isoniazide CSF varicelle zona virus PCR a été réalisée si l’étiologie était soupçonnée CSF a également été conservé à-° C et analysé pour une gamme de marqueurs inflammatoires sur la plate-forme Bio-Plex Bio- Rad Laboratoires, Hercules, CA en utilisant Milliplex kits personnalisés Millipore, St Charles, MO selon les instructions du fabricant Au diagnostic TBM, les patients ont commencé un traitement de la tuberculose selon les directives nationales et prednisone mg / kg / jour Après des semaines de traitement et avant l’initiation de Le traitement antirétroviral initial était la stavudine, la lamivudine et l’éfavirenz. Plus tard au cours de l’étude, le ténofovir a remplacé la stavudine selon les directives nationales révisées. Les investigations du LCR effectuées au diagnostic TBM ont été répétées au moment du traitement antirétroviral. plus tard, et au moment de la présentation de TBM-IRIS et des semaines suivantes Prednisone a été réduit en mg / kg / jour semaines après le début du traitement antirétroviral et interrompu plusieurs semaines par la suite, sauf si le patient développait TBM-IRIS À la présentation TBM-IRIS, des investigations ont été effectuées pour exclure d’autres causes de détérioration. pour la durée des mois de traitement de la tuberculose; les visites de routine ont duré des semaines, des semaines, des semaines, des semaines, des mois et des mois après le diagnostic de la TBM. Les patients étaient plus fréquemment vus pendant la détérioration

Analyses statistiques

Les variables qualitatives ont été comparées en utilisant le test exact χ ou Fisher. Les variables continues ont été comparées entre les groupes et les points temporels au sein des groupes, en utilisant la somme des rangs de Wilcoxon et les tests des paires appariées de Wilcoxon. Risques relatifs ajustés Les RR ont été évalués à l’aide des tests de Cochran-Mantel-Haenszel et des tests d’homogénéité lors de l’examen des facteurs de risque catégoriels. Les modèles log-binomiaux ont été ajustés aux facteurs de risque continus. L’exactitude prédictive des numérations de neutrophiles dans le diagnostic TBM pour TBM-IRIS a été évaluée en utilisant la zone non paramétrique sous la courbe caractéristique du récepteur AUC. En outre, un modèle pour prédire le risque TBM-IRIS a été développé à partir de cytokines préspécifiées mesurées dans le LCR. diagnostic Interleukine IL-, interleukine, interleukine p, interféron gamma IFN-γ, et facteur de nécrose tumorale alpha TNF-α ont été sélectionnés comme marqueurs candidats de TBM-IRIS basé sur des études antérieures Nous prespécifié l’analyse pour évaluer le modèle de cytokine multivariée Des cytokines significatives comparant TBM-IRIS et non-TBM-IRIS utilisant des tests de Wilcoxon ont été sélectionnées pour un modèle de régression logistique pyrosis. Les cytokines non significatives ont été abandonnées, aboutissant à un modèle final. -validation, la méthode bootstrap , et le test de permutation pour fournir une estimation non-paramétrique croisée de l’AUC, P valeurs et% d’intervalles de confiance CI Comme analyse secondaire, nous avons examiné si l’ajout de neutrophiles du LCR et / ou de numération lymphocytaire améliorerait la capacité prédictive du modèle.

RÉSULTATS

TBM Présentation

Les diagnostics finaux et les raisons de l’exclusion des patients atteints de méningite sont présentés dans la figure. Trente-quatre patients ont été inclus dans l’analyse finale; % étaient des femmes et l’âge médian était intervalle interquartile ans [IQR], – Seize patients% ont développé des patients TBM-IRIS TBM-IRIS alors que les patients non-TBM-IRIS Tableau et montrent les caractéristiques démographiques et de base de ces groupes similaires entre les groupes, bien que les patients qui ont développé TBM-IRIS avaient une durée plus longue des symptômes médiane, vs jours et des caractéristiques plus fréquentes de la tuberculose extraméningée, tels que les symptômes thoraciques% vs% et anomalies radiographiques thoraciques% vs% Cinq patients TBM-IRIS% et patients non-TBM-IRIS% développé caractéristiques de la tuberculose extra-méningée IRIS

Tableau Caractéristiques démographiques et de base des patients ayant développé une méningite tuberculeuse Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire et ceux qui ne l’ont pas TBM-IRIS Non-TBM-IRIS Non% Non% Féminin Âge, y, médiane IQR – – Durée entre traitement antituberculeux et TARV, d, médiane IQRa – – Antécédents de tuberculose Symptômes neurologiques Durée des symptômes neurologiques, d, médiane IQR – – Nausées / vomissements Maux de tête Troubles visuels Confusion Douleur au cou / raideur Symptômes systémiques Symptômes thoraciques sueurs nocturnes Symptômes abdominaux Perte de poids Constatations cliniques Indice de masse corporelle, médiane IQR – – Catégorie de maladie BMRC b Signaux neurologiques focaux Analyses sanguines Sodium, mmol / L, médiane IQR – – Hémoglobine, g / dL, médiane IQR – – Autres investigations Anomalies CXR Fe ATU de tuberculose extra-abdominale Echographie abdominale, anormale / nombre de fois / / TDM cérébrale anormale / nombre de patients / / TBM-IRIS Non-TBM-IRIS Non% Non% Féminin Age, y, médiane IQR – – Durée entre traitement antituberculeux et TAR, d, médiane IQRa – – Antécédents de tuberculose Symptômes neurologiques Durée des symptômes neurologiques, d, médiane IQR – – Nausées / vomissements Maux de tête Troubles visuels Confusion Douleur au cou / raideur Symptômes systémiques Symptômes thoraciques sueurs nocturnes Symptômes abdominaux Perte de poids Constatations cliniques Indice de masse corporelle, médiane IQR – – Grade BMRC maladie b Signaux neurologiques focaux Analyses sanguines Sodium, mmol / L, médiane IQR – – Hémoglobine, g / dL, médiane IQR – – Autres investigations Anomalies CXR Caractéristiques de l’ext ra CNS tuberculosisd Échographie abdominale, anormale / nombre effectué / / TDM cérébrale anormale / nombre de patients / / Les données sont présentées en% sauf indication contraire Les définitions pour TBM-IRIS et non-TBM-IRIS sont tirées de et , respectivementAbbreviations : ART, thérapie antirétrovirale; BMRC, British Medical Research Council; SNC, système nerveux central; CT, tomodensitométrie; CXR, radiographie thoracique; IQR, intervalle interquartile; TBM-IRIS, syndrome de reconstitution immunitaire de la méningite tuberculeuse, syndrome inflammatoire, schémas thérapeutiques antirétroviraux: stavudine DT, lamivudine TC et EFV efavirenz; n =; le ténofovir, TC et EFV n =; zidovudine, TC et EFV n =; et DT, TC, et lopinavir / ritonavir n = b BMRC grade I: échelle de Coma de Glasgow score GCS sans signes neurologiques focaux; grade II: score GCS – ou GCS avec des signes neurologiques focaux; grade III: score GCS ≤ c Y compris les paralysies des nerfs crâniens n =, hémiparésie n =, signes cérébelleux n = d Y compris le nombre de patients avec ou plus de ce qui suit: radiographie pulmonaire ou échographie abdominale caractéristiques de la tuberculose et bacilles acido-résistants vu ou M tuberculose cultivée à partir d’un spécimen autre que le liquide céphalo-rachidien Y compris les caractéristiques compatibles avec la TBM: hydrocéphalie, amélioration de la méningite, tuberculose et infarctus

Tableau Résultats du bilan sanguin et céphalorachidien chez les patients ayant développé une méningite tuberculeuse Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire TBM-IRIS et ceux qui ne l’ont pas IRM non TBM TBM-IRIS Médiane IQR Médiane IQR P Valuec Protéine C réactive du sang, mg / L TBM diagnostic – – ART début – – wk après le début de l’ART – – numération CD, cellules / μL diagnostic TBM – – ART départ – – wk après ART départ – – Charge VIH, log TBM diagnostic – – ART départ – – wk après le début de l’ART – – Liquide céphalo-rachidien Protéine, g / L diagnostic TBM – – ART début – – wk après le début de l’ART / IRIS presentationa – – & lt; wk après IRIS présentationb – … … Glucose CSF taux de sang TBM diagnostic – – ART début – – wk après ART départ / IRIS presentationa – – semaine après IRIS presentationb – … … Nombre de neutrophiles, × / L diagnostic TBM – – ART start – – wk après le départ de l’ART / présentation IRISa – – & lt; wk après IRIS presentationb – … … Proportion de neutrophiles,% de cellules par échantillon Diagnostic TBM – – ART début – – semaine après ART / IRIS presentationa – – Nombre de lymphocytes, × / L diagnostic TBM – – ART début – – semaine après ART / Présentation IRIS – – & lt; wk après IRIS présentationb – … … charge VIH, log TBM diagnostic – – ART début – – wk après ART commencer – – TBM-IRIS Non-TBM-IRIS Médiane IQR Médiane IQR P Valuec Protéine C réactive du sang, mg / L diagnostic TBM – – ART début – – wk après le début de l’ART – – numération CD, cellules / μL diagnostic TBM – – ART départ – – wk après ART départ – – charge VIH, log TBM diagnostic – – ART départ – – wk après ART commencer – – Liquide céphalo-rachidien Protéine, g / L TBM diagnostic – – ART départ – – wk après ART start / IRIS presentationa – – & lt; wk après IRIS présentationb – … … Glucose CSF taux de sang TBM diagnostic – – ART début – – wk après ART départ / IRIS presentationa – – semaine après IRIS presentationb – … … Nombre de neutrophiles, × / L diagnostic TBM – – ART start – – wk après le départ de l’ART / présentation IRISa – – & lt; wk après IRIS presentationb – … … Proportion de neutrophiles,% de cellules par échantillon Diagnostic TBM – – ART début – – semaine après ART / IRIS presentationa – – Nombre de lymphocytes, × / L diagnostic TBM – – ART début – – semaine après ART / Présentation IRIS – – & lt; wk après IRIS presentationb – … … charge VIH, log TBM diagnostic – – ART début – – wk après ART départ – – Définitions pour TBM-IRIS et non-TBM-IRIS sont pris de et , respectivementAbbreviations: ART, antirétroviraux thérapie; LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; IRIS, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; TBM, méningite tuberculeuse Pour les patients TBM-IRIS, les résultats sont présentés pour une ponction lombaire à la présentation TBM-IRIS, qui a eu lieu quelques jours après le début du TAR. Chez les TBM-IRIS, la ponction lombaire n’a pas été réalisée après TBM-IRIS. mort n =, contre-indication à la ponction lombaire n =, et patient admis dans une autre installation n = cP & lt; était considéré comme statistiquement significatif

Figure Vue large Diapositive Diagramme des patients présentant des caractéristiques de méningite: céphalées, confusion, vomissements et / ou raideur de la nuque pour inclusion dans l’étude aPatients non pris en charge dans les mois suivant le début du traitement antirétroviral ART bLes points de ponctions lombaires incluent la méningite tuberculeuse. et semaines après le début du traitement antirétroviral ART cCerebrospinal varicella-zoster virus polymérase en chaîne a été réalisée chez des patients atteints de zona au moment de la présentation du TBM, ce qui était positif Abréviations: ART; thérapie antirétrovirale, IRIS; le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; TB; tuberculose; TBM, méningite tuberculeuseFigure Voir grand Diapositive Diagramme des patients présentant des caractéristiques de méningite: céphalées, confusion, vomissements et / ou raideur de la nuque étudiés pour inclusion dans l’étudeApatients après un mois de traitement antirétroviral ART Les points bTime des ponctions lombaires incluent la tuberculose. , Initiation de l’ART, et semaines après le début du traitement antirétroviral AC cCerebrospinal varicella-zoster virus polymérase en chaîne a été réalisée chez des patients ayant un zona au moment de la présentation de TBM, ce qui était positif Abréviations: ART; thérapie antirétrovirale, IRIS; le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; TB; tuberculose; TBM, méningite tuberculeuse

TBM-IRIS Présentation

Caractéristiques de TBM-IRIS développé une médiane de jours IQR, – après le début de ART Symptômes et signes inclus mal de tête nouvelle ou aggravation n =, confusion n =, douleur cervicale / raideur n =, généralisée tonico-clonique saisies n =, vomissements n =, paraparésie n =, mouvements myoclonaux n =, mouvements oculaires dysconjugués n =, et aphasie n = Au moment de la présentation TBM-IRIS, les patients ont subi une imagerie cérébrale, y compris la tomodensitométrie n = ou l’imagerie par résonance magnétique n = Imaging a montré Ces patients L’imagerie par résonance magnétique de la colonne vertébrale a été réalisée chez des patients atteints de paraparésie; les deux avaient des caractéristiques de la radiculomyélite Figure supplémentaire

Résultats du sang de série et du liquide céphalorachidien

Les études de sang de référence étaient similaires entre les patients TBM-IRIS et non-TBM-IRIS à l’exception des concentrations sériques de sodium, qui étaient inférieures chez les patients TBM-IRIS médian, vs mmol / L, P =, Tableau Tableau et Figure Résultats du LCR Il y a eu une augmentation significative du nombre de CD entre le TAR débutant et plusieurs semaines plus tard dans les deux médianes TBM-IRIS, – cellules / μL, P = et non-TBM-IRIS médiane, – cellules / μL, P = patients. , les charges de VIH dans le sang et le LCR ont diminué significativement P & lt; dans les deux groupes

Figure View largeTélécharger slideSerial liquide céphalorachidien CSF chez les patients qui ont développé la méningite tuberculose reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire à gauche, et ceux qui n’ont pas raison, y compris les concentrations de protéines A, CSF à des ratios de glycémie B, neutrophiles C, et les lymphocytes D différences significatives P & lt; entre les points temporels au sein des groupes sont indiqués Abréviations: ART; thérapie antirétrovirale, liquide céphalorachidien CSF; IRIS; le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; TBM, méningite tuberculeuseFigure VasteTélécharger DiapositiveSerial liquide céphalorachidien CSF chez les patients qui ont développé la méningite tuberculeuse reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire à gauche, et ceux qui n’ont pas raison, y compris les concentrations de protéines A, le LCR au taux de glucose sanguin B, le nombre de neutrophiles C et le nombre de lymphocytes D Différences significatives P & lt; entre les points temporels au sein des groupes sont indiqués Abréviations: ART; thérapie antirétrovirale, liquide céphalorachidien CSF; IRIS; le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; Les TBM-IRIS ont eu des comptes de CSF plus élevés, en particulier des neutrophiles médians, par rapport aux cellules × / L, P =, Tableau De même, les pourcentages de neutrophiles des échantillons individuels étaient plus élevés chez les TBM-IRIS que chez les TBM-IRIS. La médiane des patients TBM-IRIS,% vs%, P = CSF par rapport au glucose sanguin était plus faible chez les patients TBM-IRIS médiane, vs, P = Dans les deux groupes, les paramètres du LCR s’amélioraient initialement avec TBM-IRIS présentation, les patients TBM-IRIS ont montré des signes d’inflammation récurrente Dans ce groupe, les numérations lymphocytaires et neutrophiles à la présentation TBM-IRIS étaient similaires, et les concentrations protéiques plus élevées, comparées avec les mêmes paramètres au TBM diagnostic médiane protéine, g / L à TBM-IRIS vs g / L au diagnostic TBM, P = Mycobacterium tuberculosis a été cultivé à partir du LCR des patients TBM-IRIS% et des patients non-TBM-IRIS% au diagnostic TBM; le risque de développer TBM-IRIS si la culture de la tuberculose CSF M était positive à ce moment était de% /, comparé à un risque de% /, correspondant à un RR de% CI, -, P = Analyses additionnelles considérées comme RR de la culture ajustement pour les facteurs de risque connus ou potentiels de tuberculose IRIS: médiane de la charge virale de référence, ≥ copies / mL, équivalent à log =, vs & lt; , Médiane de numération CD, ≤ cellules / μL vs & gt ;, preuve d’une maladie disséminée sous la forme d’une radiographie thoracique anormale suggérant une maladie miliaire, et durée de la maladie durée médiane, ≥ semaines vs & lt; Après examen du statut de la culture, il n’y avait pas de preuve de différences dans les RR selon ces facteurs. Certains patients TBM-IRIS sont restés positifs après plusieurs semaines n = et semaines n = de traitement antituberculeux Aucun patient non TBM-IRIS n’était positif à la culture après le début du traitement antituberculeux Toutes les cultures étaient totalement sensibles aux médicaments, à l’exception d’un, qui était monorésistant à l’isoniazide

Analyse des concentrations initiales de neutrophiles et des concentrations de cytokines dans le LCR pour prédire TBM-IRIS

Les concentrations des cytokines préspécifiées à partir desquelles le modèle de prévision de TBM-IRIS a été développé sont présentées dans le tableau supplémentaire et la figure supplémentaire. Le modèle de régression logistique multivariée finale incluait IFN-γ et TNF-α et a produit une AUC , P =, indiquant une haute précision diagnostique lorsqu’on considère conjointement ces cytokines pour différencier TBM-IRIS de non-TBM-IRIS au moment du diagnostic TBM Le rapport de cotes OR pour TNF-α était par pg / mL, P =, indiquant une augmentation en% dans les probabilités d’IRIS pour chaque augmentation de pg / mL de TNF-α après ajustement pour IFN-γ Le OR pour IFN-γ était par pg / mL, P =, indiquant une diminution des risques d’IRIS avec augmentation de IFN-γ après ajustement pour TNF -α La figure fournit une représentation thermique des probabilités prédites du modèle résultant avec les valeurs observées superposées. Les comptes de neutrophiles ont produit une AUC de% CI, -, P =, indiquant une précision discriminatoire modeste pour TBM-IRIS Cependant, y compris les neutrophiles du LCR Le nombre de lymphocytes d dans le modèle n’a pas amélioré sa capacité à prédire TBM-IRIS

Figure Vue largeTélécharger diapositive Modèle prédictif pour le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire de la méningite tuberculeuse TBM-IRIS; Patients représentés par des triangles gris et des patients non TBM-IRIS représentés par des cercles noirs Les concentrations de facteur de nécrose tumorale α et d’interféron γ pg / mL sont signalées Le gris foncé indique une plus grande probabilité de TBM-IRIS, tandis qu’un gris plus clair indique une plus grande probabilité de ne pas se développer TBM-IRIS Les probabilités associées à l’ombrage sont indiquées par la légende La ligne médiane indique% de chance de TBM-IRIS, tandis que les lignes grises supérieure et inférieure indiquent respectivement des probabilités de% et% Observez que lorsque vous utilisez la ligne médiane pour classer les patients comme TBM -IRIS ou non-TBM-IRIS, tous les patients sauf TBM-IRIS et non TBM-IRIS sont correctement classés Plusieurs points en bas à gauche ont été déplacés marginalement vers la droite pour que tous les sujets soient clairement identifiables. Abréviations: IFN, interféron; TNF, facteur de nécrose des tumeursFigure View largeTélécharger lameModèle prédictif de la méningite tuberculeuse syndrome de reconstitution immunitaire inflammatoire TBM-IRIS; Patients représentés par des triangles gris et des patients non TBM-IRIS représentés par des cercles noirs Les concentrations de facteur de nécrose tumorale α et d’interféron γ pg / mL sont signalées Le gris foncé indique une plus grande probabilité de TBM-IRIS, tandis qu’un gris plus clair indique une plus grande probabilité de ne pas se développer TBM-IRIS Les probabilités associées à l’ombrage sont indiquées par la légende La ligne médiane indique% de chance de TBM-IRIS, tandis que les lignes grises supérieure et inférieure indiquent respectivement des probabilités de% et% Observez que lorsque vous utilisez la ligne médiane pour classer les patients comme TBM -IRIS ou non-TBM-IRIS, tous les patients sauf TBM-IRIS et non TBM-IRIS sont correctement classés Plusieurs points en bas à gauche ont été déplacés marginalement vers la droite pour que tous les sujets soient clairement identifiables. Abréviations: IFN, interféron; TNF, facteur de nécrose tumorale

Gestion et résultat

Chez les patients sous prednisone – mg / kg / jour, la dose a été augmentée au diagnostic TBM-IRIS La prednisone a été reprise à la dose de mg / kg / jour chez les autres patients TBM-IRIS La durée totale médiane du traitement corticoïde dans TBM-IRIS chez les patients non TBM-IRIS, l’ART a été interrompu pendant TBM-IRIS chez le patient à cause d’une atteinte du tronc cérébral. Ce patient a guéri complètement et n’a présenté aucun symptôme récidivant après la reprise du TAR sous couverture de prednisone. Après un mois de suivi, tous les patients non TBM-IRIS étaient en vie, y compris ceux qui n’avaient pas suivi l’étude mais qui continuaient à recevoir un traitement antituberculeux dans une clinique de tuberculose de premier recours, avaient des déficits cognitifs internationaux. , et le patient avait une déficience cognitive marquée avec une hémiparésie résiduelle Douze patients IRIS% étaient vivants après un mois de suivi, les patients présentaient une déficience cognitive marquée, un suivi de l’étude défaillant mais était vivant et présentaient une déficience cognitive marquée, une hémiparésie résiduelle, Déficit auditif chez les patients TBM-IRIS morts à, et et après le diagnostic TBM et apparenté à TBM-IRIS chez les patients Les autres décès étaient dus à un accident de la route n = et à une cause inconnue n = survie à Kaplan-Meier l’analyse par TBM-IRIS vs non-IRIS avec un test d’hypothèse de log-rank de la différence de survie entre ceux-ci était non significative

DISCUSSION

le risque de tuberculose IRISTBM-IRIS était associé à un mauvais pronostic; % des patients sont décédés à la suite de TBM-IRIS, la mortalité toutes causes confondues était de% et le pourcentage de survivants examinés au mois suivant était sévèrement invalide, comparé à aucun décès et% de patients présentant une morbidité sévère Groupe TBM-IRIS Nos résultats s’apparentent à ceux d’une étude antérieure sur la tuberculose neurologique IRIS Les mauvais résultats dans au moins% des cas TBM-IRIS soulignent la nécessité de prévoir et de prévenir, et d’améliorer le traitement du TBM-IRISLow sérum sodique Dans notre étude, la concentration de sodium sérique était plus faible chez les patients TBM-IRIS que chez les patients non-TBM-IRIS au moment du diagnostic TBM. Ceci peut refléter le plus haut degré de dissémination de la tuberculose observé chez les patients TBM-IRIS, ce qui pourrait avoir contribué à leur risque de développer TBM-IRISNotre découverte d’une association entre les neutrophiles du LCR supérieur à la présentation de TBM et le développement ultérieur de TBM-IRIS fournit important et nouveau Les taux de neutrophiles non seulement chez les patients TBM-IRIS comparés aux patients non TBM-IRIS, mais les pourcentages de neutrophiles chez les patients individuels ont été augmentés de manière similaire chez TBM-IRIS Les comptages des neutrophiles ont montré des fluctuations dynamiques dans le temps chez le TBM -Les patients IRIS avec une diminution marquée du traitement antituberculeux, et une augmentation frappante au début TBM-IRIS Des changements similaires dans les numérations lymphocytaires n’ont pas été observés Les études de la tuberculose IRIS se sont jusqu’ici focalisées sur la contribution des lymphocytes lymphocytaires auxiliaires , un rôle pour les cellules myéloïdes dans la tuberculose IRIS est suggéré par un rapport de cas d’un patient qui est mort de démasquer la tuberculose pulmonaire IRIS; l’examen histologique postmortem du poumon malade a montré un infiltrat macrophage marqué Nous avons trouvé des cytokines d’origine principalement myéloïde IL- et TNF-α à être constamment élevés chez les patients atteints de tuberculose IRIS, comparativement à ceux qui n’ont pas développé IRIS Oliver et al ont également rapporté une association entre cytokines plasmatiques interleukine et chimiokines CXCL- du système immunitaire inné et tuberculose IRIS Dans un modèle animal, la reconstitution immunitaire après le transfert de cellules T CD spécifiques aux mycobactéries à des souris déficientes en lymphocytes T infectées par Mycobacterium avium était Nos résultats suggèrent que les neutrophiles contribuent à la tuberculose pathogenèse IRIS La combinaison de fortes concentrations de TNF-α et de faible IFN-γ au moment du diagnostic de TBM prédit TBM-IRIS dans cette cohorte Simmons et al a rapporté une corrélation négative entre CSF IFN-γ a En revanche, une corrélation positive a été trouvée entre les concentrations de CSF IFN-γ et de TNF-α et la sévérité de TBM par d’autres Plusieurs études ont montré une association entre la tuberculose disséminée et extrapulmonaire et la tuberculose ultérieure IRIS [ ,,,] Au diagnostic TBM, la positivité de la culture de la tuberculose CSF M, qui reflète la charge d’antigènes mycobactériens, était un facteur de risque majeur pour le développement TBM-IRIS RR = En outre, les patients TBM-IRIS% étaient persistants après la tuberculose. Ceci confirme fortement qu’une charge bacillaire élevée de tuberculose M au moment du début du traitement antirétroviral est un facteur de risque pour la tuberculose IRIS Les résultats suggèrent qu’il est important d’optimiser le traitement antituberculeux avant de commencer ART chez les patients à haut risque de développer TBM-IRISNous reconnaissons plusieurs limites Parce que o Si la taille de l’échantillon est relativement faible, l’étude n’a peut-être pas détecté d’autres différences entre les patients IRIS et non TBM-IRIS Seuls les patients atteints d’une TBRC TBM de grade moins sévère et ceux n’ayant pas de contre-indication à la ponction lombaire ont été inclus. exclusion d’une proportion significative de patients TBM se présentant dans notre cadre ; Nos résultats peuvent donc ne pas être généralisables aux patients naïfs de TAR présentant un TBM sévère associé au VIH. Le modèle de prévision de TBM-IRIS nécessite une validation et une exploration plus approfondies avec des données indépendantes. Conclusion TBM-IRIS complique le traitement du TBM associé au VIH. la moitié de nos patients, malgré l’utilisation de la corticothérapie adjuvante Les manifestations étaient sévères, fatales dans les cas La présence de TBM-IRIS associée à la positivité de la culture de la tuberculose du CSF M et un nombre élevé de neutrophiles à la fois de base et au moment de TBM-IRIS relation entre CSF TNF-α et IFN-γ prédites TBM-IRIS Ces observations fournissent de nouveaux aperçus sur la pathogenèse de cette condition et fournissent des raisons d’individualiser ART au-delà des semaines dans cette condition dévastatrice, en partie iatrogène

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients qui ont participé à l’étude et Monica Magwayi pour les soins prodigués aux patients pendant l’étude. Nous remercions également le département de radiologie de l’hôpital GF Jooste, en particulier le Dr Ashmitha Rajkumar et le docteur Marisa Mezzabotta. Aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Carnegie Corporation Training Award et le Discovery Foundation Academic Fellowship Award SM; L’Unité de recherche sur le VIH périnatal, l’Agence américaine pour le développement international et le Plan d’urgence du Président pour la lutte contre le sida S M, D J P et C S; Wellcome Trust SM, R J W et G M, WT,,, et; Prix ​​de formation à la lutte antituberculeuse du Centre international Fogarty Afrique du Sud G M, D J P et C S, NIH / FIC RU TW-A et UR TW-A; Subvention de l’Union européenne R J W, SANTE // -; Grant R J W, Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués