Impact de la thérapie antirétrovirale hautement active HAART sur l’histoire naturelle du virus de l’hépatite B HBV et co-infection par le VIH: Relation entre l’efficacité prolongée de la multithérapie antirétrovirale et HAART et la séroconversion précoce

Contexte Co-infection par le virus de l’hépatite B VHB dans le virus de l’immunodéficience humaine Les patients infectés par le VIH sont fréquents Cependant, on sait peu de choses sur l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique dans les populations infectées par le VIH, en particulier sur l’impact du traitement antirétroviral hautement actif. antigène précoce HBeAg et de l’antigène de surface du VHB HBsAg statusMethods les caractéristiques des patients co-infectés par le VIH et le VHB ont été évalués rétrospectivement avant et après la multithérapie et le traitement de lamivudine pour déterminer l’impact du traitement sur l’hépatite B chronique et facteurs associés à HBeAg et / ou seroconversionResults HBsAg au cours du suivi -up, les patients ont reçu un traitement antirétroviral, dont reçu HAART Vingt-huit des patients qui ont été administrés thérapie lamivudine développé des mutations de résistance à la lamivudine Bien que recevant un traitement antirétroviral, des patients AgHBe positifs développé un anticorps à HBeAg, de HBsAg dégagé et d’anticorps développé à HBsAg Deux des patients AgHBe négatifs effacés HBsAg et développés anticorps à HBeAg HBsAg et / ou séroconversion HBsAg associé à un niveau d’ADN de VHB indétectable à-dire, une réponse du VHB en corrélation avec une réponse VIH soutenue P =, la durée plus courte de la thérapie antirétrovirale P =, et plus sévère la maladie, telle qu’évaluée par les stades de contrôle et de prévention des maladies pour le stade B vs stade A, P =; pour le stade C vs stade A, P = Pour les patients ayant des taux élevés de transaminases alanine de base, la réponse du VHB était significativement corrélé avec une augmentation plus importante du nombre de cellules CD tout en recevant HAARTConclusions Chez les patients VIH-VHB co-infectés, la réponse du VHB en corrélation avec une réponse VIH soutenue traitement antirétroviral, habituellement HAART, y compris la lamivudine

Coïncidence avec le virus de l’hépatite B Le VHB et le VIH sont fréquents, car les deux virus ont les mêmes voies de transmission En Europe occidentale et aux Etats-Unis, l’infection chronique par le VHB a été retrouvée chez% -% des patients infectés par le VIH. Après l’ère HAART, Ockenga et al ont révélé que, chez les patients infectés par le VIH, la co-infection par le VHB ou le VHC du virus de l’hépatite C était corrélée à un taux de survie réduit. patients infectés, il est devenu évident que le VIH aggravait l’issue de l’hépatite B chronique et augmentait le risque de morbidité et de mortalité associées au foie [,, -] Par conséquent, le but de notre étude était de décrire l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique. Les patients infectés par le VIH et d’évaluer l’impact de HAART sur l’hépatite B chronique

Patients et méthodes

Population étudiée Tous les patients co-infectés par le VIH et le VHB référés à notre centre de référence d’hépatite virale et d’infection au VIH Département d’hépatogastroentérologie, Hôpital Hôtel-Dieu, Lyon, France de janvier à décembre et suivis pendant au moins mois ont été évalués rétrospectivement. Les patients ont participé à l’étude avant le début du traitement HAART et de la lamivudine. La base de référence suivante, définie comme l’entrée dans l’étude, a été recueillie: âge, sexe, appartenance ethnique, facteurs de risque du VIH, Maladies liées au VIH, classification selon les CDC , taux d’ARN du VIH et d’ADN du VHB, nombre de cellules CD, taux d’ALAT d’alanine aminotransférase, antigène HBeAg de l’hépatite précoce, génotype du VHB et durée du suivi. pour les infections par le VIH et le VHB L’impact du traitement antirétroviral, en particulier du traitement par la lamivudine, L’évolution de l’HBeAg et de l’HBsAg selon le profil HBeAg initial a été évaluée, de même que d’autres facteurs associés à la séroconversion HBeAg et HBsAg. Comme le suivi à long terme impliquait des modifications des schémas thérapeutiques antirétroviraux, une réponse soutenue au VIH a été définie comme indétectable. Niveau d’ARN du VIH & lt; copies / mL pendant au moins% de la durée du traitement antirétroviral Une réponse au VHB a été définie comme une séroconversion HBeAg et / ou HBsAg combinée à un taux d’ADN du VHB indétectable & lt; copies / mL Pendant le suivi, des tests biologiques et virologiques VIH et VHB ont été réalisés tous les mois pour la plupart des patients. Méthodes sérologiques Les tests sérologiques HBV ont inclus la détection du kit HBsAg Monolisa Ag HBs PLUS; Bio-Rad, anticorps dirigés contre HBsAg anti-HBs et anticorps anti-HBV; Abbott, et HBeAg ou anticorps contre HBeAg anti-HBe; AxSYM HBe et kits anti-HBe; Les anticorps Abbott contre le VHC ont été testés en utilisant le kit Monolisa anti-HCV PLUS Bio-Rad Lorsque les résultats étaient positifs, un second test a été réalisé en utilisant le kit Ortho HCV ELISA Ortho-Clinical Diagnostics Des anticorps totaux contre le virus de l’hépatite D ont été détectés. DiaSorin AB-Deltak – kit ELISA Pour la plupart des patients, des kits ELISA commerciaux ont été utilisés pour la détection des anticorps anti-VIH: Genscreen HIV / Bio-Rad et Vironostika HIV Uni-Form II Organon Cependant, comme l’infection VIH a été diagnostiquée pendant une période Le kit NewLavBlot Bio-Rad a été utilisé pour confirmer la séropositivité au VIH Quantification génomique Au cours du suivi, pour la quantification génomique de routine, la technologie de l’ADN ramifié a été utilisée pour quantifier les niveaux d’ARN du VIH. Bayer; limite de détection, copies / ml et niveaux d’ADN du VHB Versant Quantiplex HBV DNA; Bayer; Limites de détection, copies / ml selon les instructions du fabricant Lorsque les niveaux d’ADN du VHB étaient inférieurs au seuil du kit Versant, limite de détection en temps réel, des copies / ml ont été effectuées sur des échantillons de sérum congelés. génotypage du génome du VHB Le génotype du VHB et la résistance à la lamivudine ont été dosés rétrospectivement à partir d’échantillons de sérum congelés en utilisant des dosages de sonde de ligne commerciaux, le kit de génotypage HBV INNO-LiPA et la résistance INNO-LiPA HBV; Innogénétique selon les instructions du fabricant La discrimination entre les génotypes ou mutations de résistance a été rendue possible par hybridation avec des séquences oligonucléotidiques spécifiques immobilisées sur des bandes membranaires après amplification dans les domaines HBV BC du gène pol La présence de mutations polymérases au niveau des codons,, et associée à la résistance à la lamivudine, a été explorée lorsque la charge du VHB était détectable & gt ;, copies / mL après une période d’indétectabilité pendant le traitement par lamivudine. Elle a été réalisée en utilisant le premier échantillon de sérum avec une charge HBV détectable ou l’échantillon suivant Analyse statistique L’analyse statistique a été réalisée en utilisant SPSS, version pour Windows SPSS Les variables dichotomiques ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher, et d’autres variables qualitatives ont été comparées en utilisant le test de Pearson χ Pour les variables continues, Student t test a été utilisé avec correction si les variances n’étaient pas égales, et le test U de Mann-Whitney a été utilisé lorsque le nombre de cas était petit. Une analyse de régression multivariée Cox, avec des données censurées au moment de la séroconversion HBeAg et / ou HBsAg, a été effectuée. pour les facteurs qui pourraient être liés aux OR de réponse au VHB et les CI ont été calculés P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Tableau des caractéristiques initiales des patients Un total de patients co-infectés par le VIH et le VHB a été évalué. Tableau Il n’y avait pas de différence entre le niveau d’ADN du VHB médian initial, que la numération cellulaire CD du patient soit & lt; cellules / μL ou & gt; cellules / μL log copies / ml contre les copies log / mL; Les taux d’ALT étaient normaux chez les patients% mais élevés en%. Le génotypage du VHB était réalisé chez les patients. Tableau La plupart des patients blancs avaient le génotype A ou D et les Africains subsahariens avaient également le génotype A ou E

Caractéristiques de la ligne de vie des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B VHB avant le traitement HAART et la lamivudineAu départ, le patient avait isolé des anticorps dirigés contre l’antigène nucléocapsidique du VHB et le virus de l’hépatite B avant le traitement HAART et la lamivudine. puis réactivation du VHB, avec réapparition de HBsAg et HBeAg. Parmi les patients HBsAg positifs,% étaient également positifs pour HBeAg,% étaient anti-HBe positifs et étaient négatifs à plusieurs reprises pour le statut HBeAg et anti-HBe Anti-HBe. Le statut HBeAg n’était pas corrélé avec le stade CDC:% des patients avec infection par le CDC stade A ou B étaient positifs pour l’AgHBe contre% des patients d’origine Africaine [%]. patients atteints d’une infection par le CDC au stade C du VIH P = Le taux médian d’ADN du VHB était significativement plus élevé chez les patients AgHBe positifs que chez les patients Les patients Be-positifs enregistrent des copies / ml contre les copies de journal / mL; P & lt; Un taux élevé d’ALT était également corrélé avec un statut HBeAg positif:% des patients positifs pour HBeAg présentaient des taux d’ALT élevés par rapport à% des patients positifs pour l’anti-HBe P = Les taux d’ALT médiane ± SE étaient ± UI / L et ± UI / L respectivement dans ces groupes P & lt; Au départ, seuls les patients recevaient un traitement antirétroviral et les% restants n’avaient jamais reçu de traitement.

Figure View largeTélécharger diapositiveHistoire de la thérapie antirétrovirale ART; Le traitement antirétroviral mono- ou binucléoside, HAART et lamivudine chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B HBV de début à décembre Les données portent sur la durée du traitement, exprimée en mois médians. intervalle, – mois, durée médiane HAART reçue, mois; gamme, – mois, et reçu lam eg, Epivir, Combivir et Trizivir; durée médiane, mois; gamme, – mois CHB, hépatite B chronique; lam-R, résistance au lam; mois, mois; pt, patient aPour ce cas particulier, HAART y compris lam était non modifié, car il était efficace contre l’infection par le VIH, et le traitement par IFN a été administré pendant des moisFigure View largeTélécharger slideHistoire de la thérapie antirétrovirale ART; Le traitement antirétroviral mono- ou binucléoside, HAART et lamivudine chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B HBV de début à décembre Les données portent sur la durée du traitement, exprimée en mois médians. intervalle, – mois, durée médiane HAART reçue, mois; gamme, – mois, et reçu lam eg, Epivir, Combivir et Trizivir; durée médiane, mois; gamme, – mois CHB, hépatite B chronique; lam-R, résistance au lam; mois, mois; Dans ce cas particulier, HAART y compris lam était non modifié, car il était efficace contre l’infection par le VIH, et le traitement par IFN a été administré pendant des mois.HBV classification de la maladie Au départ, avant HAART a été initié, des patients qui étaient HBsAg positifs ont été classés en groupes selon à l’état chronique de la maladie de l’hépatite B Trente-quatre patients avaient un CAHB actif chronique de l’hépatite B, qui était caractérisé par un taux d’ALT supérieur à la limite supérieure de la normale et un niveau d’ADN du VHB & gt; log copies / mL Quarante-et-un patients% étaient immunotolérants, avec des taux d’ALT et d’ADN du VHB normaux à plusieurs reprises & gt; log copies / mL Enfin, les patients% étaient considérés comme des porteurs inactifs de l’HBsAg, c’est-à-dire des porteurs inactifs, avec des taux d’ALT à la fois normaux et des taux d’ADN du VHB & lt; log copies / mL Le nombre médian de cellules CD initiales ne différait pas entre ces groupes. Un patient n’a pas pu être classé, car le patient avait une hépatite B chronique avec une antigénémie prolongée d’AgHBs & gt; année combinée avec des niveaux élevés d’ALT et des niveaux d’ADN du VHB indétectables & lt; copies / mLtraitement et résultat pendant le suivi À la fin de la période d’étude, en décembre, la durée médiane du suivi était de plusieurs années, – ans Quatre patients de la cohorte sont décédés pendant le suivi; les autres sont morts d’une maladie du foie en phase terminale. Au cours du suivi, les patients ont reçu un traitement antirétroviral, ont reçu un traitement antirétroviral et ont reçu un traitement par lamivudine. figure et tableau Vingt-huit pour cent des patients ayant reçu la lamivudine ont développé un tableau de mutations de la résistance à la lamivudine, significativement corrélé avec la durée de la médiane de la lamivudine, mois pour les patients avec mutation versus mois pour les patients sans mutation; P & lt; , médiane du niveau d’ADN du VHB plus élevé, copies de journal / mL vs copies de journal / mL; P =, et médiane du nombre de cellules CD de base plus élevée, cellules / μL par rapport aux cellules / μL; P = Résistance à la lamivudine observée uniquement chez les patients atteints de CAHB et d’immunotolérance La durée médiane du traitement par la lamivudine était significativement plus courte chez les porteurs inactifs traités que chez ceux ayant un CAHB ou des mois d’immunotolérance vs mois; P = La moitié des patients du groupe porteur inactif avait un taux d’ADN du VHB & lt; Les lamivudines étaient les seuls anti-VHB utilisés chez la plupart de nos patients et le premier antiviral administré pour% d’entre eux. Les patients ont commencé un traitement avec une combinaison de lamivudine et de ténofovir pendant une période médiane de plusieurs mois. Treize autres ont reçu du ténofovir comme composant d’un traitement anti-VIH qui a été administré pendant une période médiane de plusieurs mois. Huit% de ces patients ont également eu une résistance à la lamivudine. Enfin, seuls les sujets ont reçu un traitement par l’adéfovir, pendant des mois et des mois, en raison de l’émergence de la résistance à la lamivudine.

Table View largeDownload slideCaractéristiques de la cohorte à la fin du suivi Table de décembre View largeDownload slideCaractéristiques de la cohorte à la fin du suivi Décembre

Diapositives associées à la mutation de résistance à la lamivudine chez les patients traités par lamivudineTable View largeDownload slideFacteurs associés à la mutation de résistance à la lamivudine chez les patients traités par lamivudineCaractéristiques des patients ayant présenté une séroconversion HBeAg et / ou HBsAg Parmi les patients recevant un traitement antirétroviral,% de HBeAg -gés acquises anti-HBe Trois de ces patients ont éliminé l’HBsAg et parmi eux, des anti-HBs acquis. Deux% des patients HBeAg-négatifs ont éliminé l’HBsAg et tous deux ont été séroconvertis en anti-HBs lors de la séroconversion HBeAg et / ou HBsAg, Dix recevaient une multithérapie, y compris la lamivudine, recevaient un traitement antirétroviral sans aucun médicament anti-VHB et recevaient une combinaison de zidovudine et de didanosine. La séroconversion HBsAg ou HBeAg n’a été observée ni pendant le traitement par le ténofovir ou l’adéfovir, ni chez les patients non traités. recevoir un traitement f ou infection par le VIH Dans l’ensemble, la séroconversion HBeAg ou HBsAg combinée à un taux d’ADN du VHB indétectable, c.-à-d.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant présenté un antigène précoce HBeAg et / ou hépatite B antigène de surface HBsAg seroconversionTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des patients ayant présenté un antigène précoce de l’hépatite B antigène de surface HBeAg et / ou hépatite B séroconversion HBsAgFacteurs associés à la réponse VHB pendant thérapie antirétrovirale Dans le tableau d’analyse univariée, une réponse du VHB était significativement corrélée avec une réponse soutenue au VIH. P = En outre, une réponse du VHB était significativement corrélée avec une durée plus courte du traitement antirétroviral mois vs mois; P =, lamivudine mois de traitement par rapport aux mois; P =, et HAART mois vs mois; P = D’autres facteurs, y compris le nombre de cellules CD de base et de nadir, les taux d’ARN du VHB et d’ARN du VIH de référence, et le génotype du VHB, n’étaient pas liés à la table de séroconversion HBeAg et / ou HBsAg

Analyse à une variable des facteurs associés à la réponse au VHB du virus de l’hépatite B chez les patientsRemarquablement, les taux de séroconversion HBsAg et / ou HBeAg étaient liés au stade CDC au départ% en stade A,% pour le stade B et% pour le stade C; P = De plus, les patients avec des niveaux de base élevés d’ALT ont eu la chance -fois plus d’obtenir une réponse du VHB par rapport aux patients ayant des taux normaux d’ALT% vs%; P = En outre, chez les patients avec CAHB, nous avons observé une augmentation plus importante du nombre de CD chez les patients ayant eu une réponse VHB que chez ceux n’ayant pas connu une augmentation médiane de la réponse VHB, cellules / μL vs cellules / μL; P = Inversement, les patients atteints de CAHB qui ont connu un échec de HAART développé immunotolérance Dans ces patients, nous avons observé une diminution médiane du nombre de cellules CD / μL gamme, – cellules / μL à cellules / μLUsing tableau d’analyse de régression multivariée Cox, avec censure des données au moment de la réponse au VHB, les facteurs suivants étaient significativement corrélés avec la séroconversion HBsAg et / ou HBeAg: durée médiane du traitement antirétroviral OU,; % CI, -; Stade P = et CDC pour le stade B vs stade A, P =; pour le stade C par rapport au stade A, P = la réponse au VIH n’a pas pu être incluse dans ce modèle, car aucun des patients n’ayant pas présenté cette réponse avait une réponse VHB, et par conséquent, la réponse opératoire n’a pas pu être calculée

Table View largeTélécharger la lameMultivariate Cox analyse de régression des facteurs associés à la réponse du VHB du virus de l’hépatite B chez les patientsTable Voir grandTélécharger slideMultivariate Cox analyse de régression des facteurs associés à la réponse du virus de l’hépatite B VHB chez les patients

Discussion

En réponse à une multithérapie antirétrovirale Plus récemment , le même groupe a démontré qu’une réponse cellulaire CD spécifique du VHB avait été reconstituée chez% des patients infectés par le VIH recevant HAARTInformation sur l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB est encore limitée et provient principalement des études menées au cours de l’ère HAART impliquant des patients précédemment traités par la lamivudine, beaucoup d’entre eux avec la résistance à la lamivudine [,, -]. Nos résultats sont similaires à ceux d’études antérieures impliquant à la fois des patients co-infectés par la lamivudine et des patients co-infectés par la lamivudine mais diffèrent des résultats d’une étude française impliquant le VHB-. patients monoinfectés , chez lesquels une prévalence plus élevée de la positivité anti-HBe a été rapportée Dans notre cohorte, la plus forte prévalence de patients AgHBe positifs était clairement due à la À l’inverse, le statut anti-HBe était plus fréquent chez les sujets africains, peut-être parce que l’infection chronique par le VHB se produisait surtout pendant l’enfance ou même plus tôt, au cours de l’enfance. la période périnatale Cette différence n’a pas été rapportée dans les études précédentes , car elles concernaient uniquement les hommes blancs ayant des rapports sexuels avec des hommes ou des utilisateurs de drogues injectables.En ce qui concerne la monoinfection du VHB, le taux d’ADN du VHB était plus élevé. Comme indiqué par Colin et al , le taux d’ADN du VHB n’était pas lié au nombre de cellules CD ou au stade CDC. L’immunodépression induite par l’infection par le VIH est généralement associée à une phase immunotolérante anti-VHB, définie par un niveau d’ALT normal et un niveau d’ADN du VHB élevé. Néanmoins, dans la présente étude, les numérations cellulaires médianes CD initiales étaient similaires chez les patients avec immunotolérance et chez ceux avec CAHB Co lin et al ont trouvé des résultats similaires, sans différence statistiquement significative de taux de transaminases selon le stade CDC Cependant, chez certains de nos patients, les évolutions du système immunitaire et les modifications du nombre de cellules CD étaient clairement associées à différentes phases de l’hépatite B chronique. Ainsi, les profils des patients sont passés de l’ACHB à l’immunotolérance, car leur nombre de cellules CD a diminué en raison de l’échec du TARV. Chez certains sujets, il existe donc une évolution dynamique du schéma chronique de l’hépatite B qui dépend des changements du système immunitaire. co-infectée par le VIH et le VHB, une monothérapie par la lamivudine contre l’infection chronique par le VHB est souvent associée à une apparition rapide de la résistance à la lamivudine, un risque plus élevé associé à une thérapie à long terme. et à la fois le nombre de cellules CD initiales et de nadir, significativement corrélées avec l’apparition de la résistance à la lamivudine. La monoinfection V, un niveau d’ADN VHB prétraitement plus élevé était un facteur important expliquant ce fait. Notre méthode de quantification de l’ADN du VHB de routine avait une limite de détection de copies / ml et nous ne pouvions exclure que certains patients présentaient une réduction plus faible de l’ADN du VHB. niveau, avec une charge persistante de HBV faible réplicative, -, copies / mL tout en recevant la lamivudine, ce qui explique l’apparition ultérieure de la résistance à la lamivudine Cependant, tous les patients ayant des charges HBV indétectables prolongées ont une PCR en temps réel. limite, copies / mL, ce qui confirme que les taux d’ADN du VHB sont

    , copies / ml pour ce sous-groupe et & lt; Dans notre étude, un faible taux d’ADN du VHB avant lamivudine limitait le risque de résistance à la lamivudine. Par conséquent, la résistance à la lamivudine n’a été observée que chez les patients atteints de CAHB et d’immunotolérance et chez aucun des porteurs inactifs. La durée médiane du traitement par la lamivudine était de plusieurs mois, significativement plus courte que celle des autres groupes. Ce résultat devrait être souligné, car dans les études antérieures impliquant des patients co-infectés par le VIH, les taux de résistance à la lamivudine dépassaient habituellement% et% , respectivement [,,] Ici, aucun des patients avec un niveau de base de l’ADN du VHB & lt; En résumé, nos résultats indiquent que la séroconversion HBeAg ou HBsAg est corrélée à une réponse soutenue au VIH pendant la thérapie antirétrovirale, qui était principalement basée sur le traitement par antirétroviraux. En outre, chez les patients avec un taux élevé d’ALT, la réponse du VHB était significativement corrélée avec l’immunorestauration suite à la multithérapie. En pratique, nos résultats suggèrent qu’un traitement antirétroviral hautement actif contre le VIH et le VHB est nécessaire pour la majorité des patients co-infectés. et HBV pour optimiser la réponse au VHB [,,]

    Remerciements

    Nous remercions Eva Garcia et l’équipe de base de données sur le VIH, pour leur aide dans la collecte de données; Corinne Brochier et Valerie Thoirain, pour l’assistance technique; et Dr Jean Jacques Jourdain, pour sa contribution à la collecte de données Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit