Implications cliniques de la résistance génotypique aux nouveaux médicaments antirétroviraux chez les patients infectés par le VIH présentant une défaillance virologique

Les taux de suppression virologique obtenus avec les nouveaux médicaments antirétroviraux chez les patients présentant un échec virologique et une résistance aux multirésistances correspondent presque aux taux observés chez les patients naïfs de traitement. La connaissance des schémas de résistance croisée aux médicaments de la même classe est essentielle pour une utilisation réussie de l’étravirine , le tipranavir et le darunavir chez les patients prétraités Le tropisme du VIH par le virus de l’immunodéficience humaine est cardinal chez le maraviroc L’impressionnante puissance du raltégravir ne doit pas exclure son utilisation avec d’autres médicaments actifs en raison de sa barrière génétique limitée. Cette revue traite de l’implication clinique de la résistance à ces nouveaux médicaments Des scores spécifiques de résistance génotypique ont été développés pour le tipranavir et l’étravirine, et les mutations conférant une résistance au darunavir sont présentes. bien Comprendre les médicaments les plus actifs et les combiner avec succès constitue le principal défi des schémas de sauvetage

Le lancement quasi simultané d’une multitude de nouveaux antirétroviraux avec une activité élargie dans les classes actuelles tipranavir, darunavir et étravirine et le raltégravir et le maraviroc a permis d’obtenir des résultats sans précédent pour les patients infectés par le VIH et infectés par le VIH. Les taux de suppression virologique chez les patients présentant un échec triple classe étaient jusqu’à récemment observés uniquement chez les patients naïfs de médicaments Il est essentiel que les cliniciens utilisent soigneusement les agents disponibles et se familiarisent avec la complexité de leurs schémas de résistance. Les essais n’ont généralement pas évalué un seul nouveau médicament, à l’exception du darunavir et de l’étravirine dans les essais DUET. Rapports préliminaires sur l’utilisation combinée de ces nouveaux médicaments dans la routine pratique clinique montrent très promi chanter les résultats Le choix optimal des médicaments repose sur l’évaluation de la résistance qui compromet leur activité et varie en fonction de l’exposition antérieure et de l’échec virologique. La suppression de la charge virale en μ copies / mL doit être agressive dans les régimes de sauvetage. de résistance à ces agents de sauvetage

Principes généraux

La détermination des génotypes est préférable à l’analyse des phénotypes en raison des coûts réduits, des délais d’exécution et de la sensibilité des mélanges de virus sauvages et résistants Les phénotypes peuvent fournir des informations supplémentaires sur les mutations complexes, en particulier sur les mutations de résistance à la protéase Les inhibiteurs sont tous les deux incapables de détecter les variants minoritaires, c’est-à-dire ceux présents en μ% de la population virale. Les technologies continuent à évoluer avec la capacité de séquencer et de détecter des populations minoritaires extrêmement petites. Leur rôle clinique ultime reste à déterminer, mais ils sont un outil de recherche important et ont démontré une pertinence clinique pour le dépistage des mutations préthérapeutiques Interprétation des résultats du test de résistance est complexe Ainsi, algorithmes, logiciels et phénotypes virtuels sont continuellement conçus et affiné [,,,] Les consultations à distance avec l’utilisation du courrier électronique et des téléconférences sont une stratégie réalisable lorsque la disponibilité locale des experts fait défaut, fournissant des conseils d’experts et une formation continue Certaines recommandations recommandent encore une charge virale. copies / mL pour le test génotypique Cependant, les taux d’amplification & g%; peuvent généralement être obtenus avec des charges virales & gt; copies / mL Le test de tropisme doit être évalué régulièrement Un résultat de tropisme R seul permettra l’utilisation du maraviroc soit dans le schéma initialement prévu, soit comme alternative si la toxicité d’un autre médicament est rencontrée. Les tests de tropisme ne sont pas standardisés lorsque la charge virale devient indétectable L’inclusion de l’enfuvirtide dans le traitement a été associée à des augmentations significatives des taux de réponse dans tous les essais de récupération. Bien que son utilisation soit actuellement vestigiale en raison des inconvénients du traitement et de la substitution généralisée par d’autres médicaments par voie orale, le raltégravir Oublié lorsque les options sont limitées [-, -] Le succès de la thérapie de sauvetage repose sur une série de principes de base. Tableau Il est crucial de concevoir un régime optimal qui permet une suppression virale efficace et durable tout en minimisant la toxicité, les inconvénients et les coûts

Les scores, ou les listes, de mutations qui confèrent une résistance comprennent les mutations sélectionnées in vitro par des expériences de passage, celles qui aboutissent à des tests de dépistage. la résistance aux médicaments et la diminution de la réponse in vivo, et ceux qui apparaissent chez les patients qui connaissent une défaillance virologique

Tipranavir

Le tipranavir est un inhibiteur de protéase non peptidique ayant une activité contre des souches à mutations protéasiques multiples, approuvé chez les patients prétraités. Un score de résistance complet a été initialement déterminé, avec les mutations suivantes: V, V, M / R / V, F, G, I, T, L, V, A / M / V, E, K, P, L / T, D et V Un score pondéré puis attribué mutations I, V / L, L et V un score négatif par exemple, une réponse accrue au traitement Le score a été récemment mis à jour Tableau, permettant une meilleure prédiction de la réponse Les mutations les plus couramment sélectionnées chez les patients présentant un échec virologique sont AT, IV et IL / M

Vue de la table grandDownload slideCalcul du score pour chaque mutation de résistance au tipranavir dans la nouvelle table de score pondérée View largeTélécharger la diapositiveCalcul du score pour chaque mutation de résistance au tipranavir dans le nouveau score pondéréChutes cliniques phénotypiques associées à un seuil clinique et% cutané clinique Une modification du pli phénotypique μ a été associée à une réponse plus durable L’utilisation du tipranavir est limitée aux cas qui répondent aux critères: son activité prédite dépasse de loin celle du darunavir, et L’utilisation d’étravirine n’est pas planifiée Il existe une interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente qui réduit l’exposition à l’étravirine, excluant leur coadministration. Importance, IV, IL et LV confèrent une résistance au darunavir mais une hypersensibilité au tipranavir, qui peut avoir un rôle discriminatoire dans leur sélection, en particulier suite à des échecs thérapeutiques avec l’amprénavir, le lopinavir ou le darun avir

Darunavir

Le darunavir a été approuvé chez les patients naïfs de traitement et dans les schémas de sauvetage initiaux et avancés, où il s’agit de l’inhibiteur standard de la protéase [,,] L’activité est préservée chez les patients séropositifs non-B. administré une fois par jour à des doses de darunavir / ritonavir / mg. Dans toutes les autres situations, la dose approuvée est / mg deux fois par jour. Cependant, il existe des perspectives concernant l’utilisation de la dose uniquotidienne chez certains patients prétraités sans résistance significative au darunavir. les résultats des essais en cours sont très attendus Ceci est basé sur le quotient inhibiteur élevé obtenu, sa longue demi-vie plasmatique im; h, et résultats préliminaires des études de phase II Semblables à d’autres inhibiteurs de la protéase boostés, ni les mutations primaires ni la résistance phénotypique au darunavir sont des patients naïfs sélectionnés qui présentent un échec virologique Chez les patients naïfs de lopinavir, le darunavir était supérieur à lopinavir Il était également supérieur à condition qu’il y ait au moins une mutation de base de la protéase primaire IAS-USA, des mutations de résistance au lopinavir, ou le changement du lopinavir était & gt; Nouvelles mutations en cas d’échec thérapeutique et de perte de sensibilité à l’inhibiteur de protéase. darunavir Figure Ainsi, le darunavir protège mieux l’activité du régime de base que le lopinavir chez les patients présentant une insuffisance précoce Chez les patients présentant une infection à VIH avancée, le darunavir a également démontré une supériorité par rapport à l’inhibiteur de protéase de comparaison

Figure vue grandDownload slide Numéros d’échecs virologiques FV A et développement de la résistance B, C chez les patients atteints de FV observés dans l’étude TITAN DRV / r, darunavir / ritonavir; LPV / r, lopinavir / ritonavir; PI, inhibiteur de protéase; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; OBR, régime de fond optimisé; RAM, mutation associée à la résistance * Génotype de base et de point final disponible pour les FV; agger; Génotype de base et de point final disponible pour les FV; ** Les phénotypes de référence et de point final disponibles pour les FV de avaient une sensibilité réduite à DRV au départ; ‡ phénotype de point de départ et de fin disponible pour des FV de avait une sensibilité réduite au LPV à la ligne de baseFigure View largeDownload slideNumbers d’échecs virologiques FV A et le développement de la résistance B, C chez les patients atteints de FV observés dans l’étude TITAN DRV / r, darunavir / ritonavir; LPV / r, lopinavir / ritonavir; PI, inhibiteur de protéase; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; OBR, régime de fond optimisé; RAM, mutation associée à la résistance * Génotype de base et de point final disponible pour les FV; agger; Génotype de base et de point final disponible pour les FV; ** Les phénotypes de référence et de point final disponibles pour les FV de avaient une sensibilité réduite à DRV au départ; ‡ Le phénotype de base et de point final disponible pour les FV de avait une sensibilité réduite au LPV à la ligne de baseLe score actuel des mutations conférant la résistance incluent VI, VI, LF, IV, IV, IL / M, TP, LV, IV et LV [,, ] Ils ont été associés à une réduction de la sensibilité in vitro et de la réponse clinique et sont apparus chez au moins% des patients présentant une insuffisance virologique VI, LF, IV, IL et LV apparaissant le plus souvent Une réponse optimale au darunavir a été associée à un phénotype changer es; seuil clinique supérieur défini à Une perte linéaire de réponse commence à se produire avec la première mutation, et au-delà des mutations, la réponse est fortement réduite Figure Néanmoins, une résistance complète au darunavir est rare, et son exclusion dans un régime de sauvetage doit être soigneusement évalué

Figure Vue largeDownload slideRéponse virologique à la semaine par le nombre de mutations de base pour le darunavir chez les patients qui n’ont pas reçu d’enfuvirtide ou qui ont été réutilisés L’analyse a été faite par TLOVR chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine. et a été réalisée dans les bras POWER, darunavir, et DUET et études * Dans les cas où il y avait un mélange de mutations dans une certaine position, une seule mutation a été comptée par position; # Le taux de réponse de référence du groupe de comparaison sans darunavir dans les études POWER et était de% Note que les patients avaient une médiane de mutations de protease IAS-USA DRM L’ensemble des mutations pour darunavir inclus VI, VI, LF, IV, IV, IL / M , GS, LV, IV et LV GS actuellement substitués par TP PI, inhibiteur de protéase; RAM, mutation associée à la résistance Dérivée de De Meyer et al Figure View largeTélécharger DiapositiveViridirectionnelle à la semaine du nombre de mutations de référence pour le darunavir chez des patients n’ayant pas reçu d’enfuvirtide ou ayant été réutilisés par TLOVR chez des sujets infectés par le VIH Niveaux d’ARN μ copies / mL à des semaines échecs non virologiques ont été censurés et a été réalisée dans les bras POWER, darunavir, et DUET et études * Dans les cas où il y avait un mélange de mutations dans une certaine position, une seule mutation était compté par position; # Le taux de réponse de référence du groupe de comparaison sans darunavir dans les études POWER et était de% Note que les patients avaient une médiane de mutations de protease IAS-USA DRM L’ensemble des mutations pour darunavir inclus VI, VI, LF, IV, IV, IL / M , GS, LV, IV et LV GS actuellement substitués par TP PI, inhibiteur de protéase; RAM, mutation associée à la résistance Dérivée de De Meyer et al NS est associée à une réduction du changement de pli phénotypique Statistiquement, la présence de VA a été associée à un changement de pli inférieur, un taux de réponse plus élevé et une plus grande viralité. diminution de la charge Ces données sont pertinentes, car l’AV est l’une des mutations de protéase les plus courantes en pratique clinique Il existe un chevauchement important entre les structures moléculaires et les profils de résistance mutationnelle du darunavir et de l’amprénavir. chez les patients présentant un échec du fosamprénavir, l’efficacité du darunavir pourrait être réduite, en particulier lorsque IV ou VI plus IV sont présents Heureusement, les profils de mutation du darunavir et du tipranavir sont quelque peu différents, chacun d’eux étant un candidat potentiel en cas d’échec. d’autres IV, IL et LV confèrent une résistance significative au darunavir mais une hypersensibilité au tipranavir et, par conséquent, peuvent être d’une importance considérable Dans ce scénario, LF, IM, IV, TP et IV confèrent une résistance aux deux médicaments. IV a favorisé le darunavir dans une analyse multivariée, alors que l’IV a favorisé le tipranavir Pratiquement tous les essais pivots de récupération comprenaient un inhibiteur de protéase [,,,] Dans des situations inhabituelles, les médecins peuvent être obligés d’utiliser des schémas thérapeutiques à base d’inhibiteurs de protéase. En raison de la disponibilité de l’étravirine, du maraviroc, du raltégravir et de l’enfuvirtide, ces schémas thérapeutiques peuvent inclure des médicaments actifs même chez les patients lourdement prétraités. décrit des taux très élevés de suppression virologique lorsque le score de sensibilité du régime était similaire à celui des patients recevant un inhibiteur de la protéase Le nombre d’antirétroviraux actifs, mais pas l’inclusion d’un inhibiteur de la protéase, était un prédicteur de la réponse. point crucial pour le succès réside dans l’inclusion de plusieurs médicaments pleinement actifs

Etravirine

L’Etravirine a une activité contre les souches VIH résistantes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse de première génération. INNTI Approuvée pour les patients ayant des échecs thérapeutiques antérieurs, elle conserve toute son activité contre les mutants KN, mutation la plus fréquente avec résistance aux INNTI de première génération L’activité de l’Etravirine varie selon le nombre et le type de mutations de NNRTI sélectionnées. Elle présente une barrière génétique plus élevée que les NNRTI plus anciens, nécessitant des mutations multiples pour la perte d’activité Son efficacité clinique et son innocuité ont été démontrées dans les études TMC-C et DUET. Dans les études DUET, tous les patients ont également reçu du darunavir / ritonavir, ce qui a entraîné des taux d’efficacité beaucoup plus élevés. Inversement, l’étravirine était inférieure à un inhibiteur de la protéase. chez les patients naïfs de l’inhibiteur de la protéase avec des essais antérieurs sur les échecs NNRTI TMC-C, indiquant qu’un certain Une analyse a posteriori a identifié la présence de YC, un changement de plis et un nombre plus élevé de mutations de l’étravirine, avec une réponse diminuée. Le profil de mutation de l’étravirine est bien caractérisé, bien que peu commun. Essentiellement, des scores génotypiques indépendants ont été développés. Le premier a été corrélé avec la réponse au traitement Dans l’ensemble, la présence de mutations de l’étravirine était associée à une réponse réduite, bien que le poids de chaque mutation ait été Plus de dix-sept mutations ont été identifiées Tables et Les plus communs sont YC et GA Plus récemment, les substitutions EG / Q ont également été associées à la résistance à l’étravirine L’activité intermédiaire de l’étravirine est couramment observée chez les patients ayant accumulé des mutations après la première génération Les échecs NNRTI Cela doit être pris en compte lors de la conception du régime pour obtenir une réponse optimale. La résistance à l’étravirine est rare Dans les études DUET, l’étravirine a protégé l’activité du darunavir, réduisant la proportion de patients développant des mutations du darunavir.

Tableau View largeTélécharger la diapositivePersées pondérées des mutations conférant une résistance à l’étravirineTable Voir grandLecture glisséeRésultats des mutations conférant une résistance à l’étravirine

Vue de la table grandDownload slideInterprétation des scores pondérés des mutations conférant la résistance à EtravirineTable View largeDownload slideInterprétation des scores pondérés des mutations conférant la résistance à Etravirine

Figure Vue largeDownload slideAmerging mutations de darunavir chez les patients présentant un échec virologique dans l’étude TITAN Les mutations de darunavir émergentes les plus fréquentes dans les deux bras étaient VI et IL BR, régime de base; ETR, etravirineFigure View largeTélécharger des mutations du darunavir chez des patients présentant un échec virologique dans l’étude TITAN Les mutations de darunavir les plus fréquentes dans les deux bras étaient les suivantes: VI et IL BR, schéma de base; ETR, etravirine Un deuxième score basé sur la corrélation avec les phénotypes identifiés mutations Tables et Bien que les mutations incluses et les scores donnés diffèrent légèrement, l’interprétation finale des deux scores et la base de données Stanford est très similaire. n’accorde pas de points aux mutations polymorphes VI et VI mais attribue des points à KN un marqueur d’exposition antérieure aux INNTI et risque de coexistence de mutations supplémentaires Des seuils cliniques inférieurs et supérieurs phénotypiques ont été fixés à – et -, respectivement, en fonction du test fabricant [,,] Certaines mutations NRTI ML, DN, TD / N, KR, LI / V, MV, LW, TF / Y et KN / Q / R confèrent une hypersusceptibilité à l’étravirine, un problème qui n’a encore DUE études,% de tous les échantillons ont montré un changement de pli La signification clinique de ce non défini encoreEfavirenz échecs sélectionner pour KN, LI, YL, GA et KE dans le sous-type virus B, alors que la névirapine sélectionne YC, KN, GA, KE , et AG Que ce soit un ou Bien que la névirapine sélectionne pour des mutations avec un impact plus élevé sur l’étravirine en particulier YC, le taux de sélection des mutations était plus élevé pour l’éfavirenz Dans l’analyse avec le plus haut degré de preuve patients traités par l’étravirine, le taux de réponse était pratiquement le même avec les deux, et une défaillance antérieure de la névirapine n’était pas un prédicteur de la réponse

Raltegravir

Le raltégravir est le premier inhibiteur du transfert de brin intégrase VIH-intégrase pour les patients naïfs et expérimentés, avec elvitégravir en développement clinique tardif. L’intégrase-VIH catalyse l’insertion d’ADN complémentaire viral dans l’ADN hôte et n’est pas systématiquement séquencé chez les génotypes [, ,] Le médicament est actif contre le VIH de type sauvage; virus présentant une résistance aux INTI, aux INNTI et aux inhibiteurs de la protéase, aucune résistance croisée avec d’autres classes; et virus à tropisme CCR ou CXCR Il supprime les taux plasmatiques d’ARN VIH significativement plus rapidement que les autres médicaments actuels, bien que sa pertinence clinique soit inconnue Le raltégravir ne démontre pas la barrière génétique élevée à la résistance observée avec un inhibiteur de protéase boosté. En cas d’échec du traitement, des mutations de résistance s’accumulent et des réductions considérables de la susceptibilité sont observées avec des mutations clés uniques. Les seuils cliniques phénotypiques n’ont pas encore été déterminés. La résistance échec, avec une résistance croisée substantielle à l’elvitégravir Figure Une charge virale initiale plus élevée et un régime de base sans agents actifs ont été associés au développement de mutations, les plus fréquentes étant l’incidence NH, l’incidence im;% et QH / R / K, % -%, représentant des voies principalement exclusives Les autres voies de résistance moins courantes sont YR / C%, EQ et EQ

Figure Vue grandDownload slideSubstitutions dans l’intégrase associée à la résistance aux inhibiteurs de l’intégrase RAL, raltegravir; EVG; elvitegravir Précédemment publié dans Utilisé avec la permission de l’éditeurFigure View largeTélécharger la diapositiveSubstitutions dans l’intégrase associée à la résistance aux inhibiteurs de l’intégrase RAL, raltegravir; EVG; elvitegravir Précédemment publié dans Utilisé avec la permission de l’éditeur Q, les substitutions sont associées à des augmentations de la résistance allant jusqu’à un facteur – comparées à une moyenne de – NH avec des mutations NH isolées pourraient potentiellement être surmontées par d’autres inhibiteurs de l’intégrase. En cas d’échec du traitement, des mutations accessoires s’accumulent, ce qui augmente le degré de résistance ou rétablit la forme virale, par exemple, GS sauve le défaut d’intégration induit par l’HH Chez les patients présentant un échec précoce, NH prédomine car l’avantage sélectif, mais sous traitement continu, il y a souvent un remplacement progressif par QH / R / K Le degré de résistance augmente si l’échec virologique persiste Le taux auquel la résistance augmente varie considérablement entre les patients, et une résistance élevée peut parfois exiger des mois de réplication persistante Un retrait précoce du raltégravir aiderait à Eventuellement, des niveaux élevés de résistance à l’intégrase Des tests de résistance à l’intégrase ou le stockage d’échantillons provenant de patients présentant un échec du traitement par inhibiteurs de l’intégrase doivent toujours être considérés

Maraviroc

Le maraviroc est actuellement le seul antagoniste du corécepteur CCR approuvé, avec le vicriviroc en développement clinique avancé, représentant la première classe antirétrovirale qui ne cible pas le virus. Il agit comme un inhibiteur non compétitif sur un corécepteur cellulaire humain requis pour l’entrée virale CCR et CXCR récepteurs de surface pour divers ligands naturels Il se lie uniquement au récepteur CCR et, par conséquent, n’a aucune activité contre les virus X-tropiques Il a été approuvé chez les patients naïfs et ceux qui ont déjà été traités [,,,] Environ% La résistance intrinsèque au maraviroc avec tropisme CCR semble être rare Il n’y a pas de résistance croisée avec l’enfuvirtide, qui sélectionne la résistance dans la région de l’enveloppe gp Avant son utilisation, la présence du tropisme CCR doit être confirmée Actuellement, le seul test validé est le test phénotypique Trofile Monogramme Le test original n’est plus disponible a été remplacé par une version plus sensible ES Trofile, qui détecte les souches avec tropisme double / mixte R / X ou X tropisme présent dans% -% de la population virale Cependant, cette technologie est la propriété et est réalisée uniquement en Californie, exige dans le monde entier expédition de l’échantillon, et est coûteux, avec un long délai d’exécutionUne variété de techniques de génotypage pour prédire le tropisme ont été testés La séquence de boucle Envelope V est déterminée et interprétée à l’aide d’un logiciel public domain http: // wwwgenophenoorg / La corrélation globale a montré une sensibilité de%, avec% de spécificité, des algorithmes de génotypage V basés sur la population, par rapport au test original de Trofile Cependant, la corrélation globale a montré une sensibilité de%. , leur utilité clinique était à peu près la même, et tous réagissaient de la même façon à court terme. Les tests génotypiques sont moins coûteux, ont des délais plus courts, et peut être réalisée dans des laboratoires locaux De plus, le pyroséquençage parallèle massif avec des technologies permettra une détection génotypique plus sensible des variants CXCR-tropiques La résistance clinique aux antagonistes du CCR émerge par différents mécanismes Le premier consiste en un changement de l’utilisation du corécepteur CXCR chez% des patients ayant présenté un échec avec le maraviroc; il est apparemment non sélectionné de novo pendant l’échec du traitement mais est attribuable aux populations X minoritaires préexistantes Le développement du test ES Trofile plus sensible peut réduire le nombre d’échecs de traitement qui surviennent par émergence du virus X-tropique le second mécanisme implique une vraie résistance virale par des mutations dans gp. Ceci entraîne un effet de plateau dans les courbes dose-réponse ; c’est-à-dire que les concentrations croissantes n’augmentent pas le pourcentage d’inhibition virale car les clones résistants au VIH peuvent se lier au récepteur occupé par l’inhibition allostérique du maraviroc. La base de la boucle V reste généralement intacte, avec des mutations concentrées dans la tige de la boucle. et semblent jouer un rôle clé, et les mutations communément décrites dans V sont IF, AD et IV. Cependant, beaucoup reste à découvrir, et le modèle de mutations semble être très hétérogène, avec des changements en dehors de V ayant également une contribution élevée. des taux de répression virale sont observés lorsque le maraviroc est associé à l’équivalent de médicaments actifs, avec des scores de susceptibilité pondérés génotypiques et phénotypiques prédictifs de la réponse l’utilisation de X augmente spontanément avec la durée de l’infection par le VIH. dans l’infection, suggérant que les efforts pour encourager l’utilisation dans ce scénario devraient être poursuivis

Conclusions

L’entrée de nouveaux agents antirétroviraux puissants dans le domaine clinique a révolutionné la prise en charge des patients expérimentés. Une bonne utilisation de ces nouveaux médicaments et classes de médicaments nécessite une compréhension de base de leurs caractéristiques de résistance. Les études pivots indiquent que les schémas de sauvetage chez les patients Cependant, les médicaments actifs dans ces études étaient souvent l’enfuvirtide, le médicament à l’étude, et les INTI recyclés. Les combinaisons de plusieurs nouveaux antirétroviraux n’ont pas encore été évaluées dans des études randomisées, mais les données préliminaires suggèrent des résultats exceptionnels. en cas d’association L’inclusion d’au moins un médicament d’une nouvelle classe est fortement recommandée. L’échec de ces médicaments peut rapidement entraîner une perte d’activité et même une résistance croisée, laissant peu de patients, voire aucun, dans un avenir proche. nécessité d’une utilisation continue des INTI inactifs et des inhibiteurs de non-protéase ng régimes restent à déterminer

Remerciements

Nous remercions Xavier Soler Université de Californie, San Diego pour son soutien dans la préparation du manuscrit. Soutien financier; Partiellement soutenu par le Red Tem aigu, tica Cooperativa de Grupos de Investigaci aigus, n en Sida del Fondo de Investigaci aigus, Sanitaria RIS, dquo; et accorder ISCIII-RETIC RD / de l’Instituto de Salud Carlos III, Madrid Espagne Conflits d’intérêts potentiels; JML a reçu des financements de recherche, des frais de conseil ou des parrainages de conférences de la part de ou a siégé à des conseils consultatifs pour Abbott, Boehringer-Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Jansen-Cilag et Merck Sharp; Dohme, Pfizer et Roche; JMS a reçu des services de soutien à la recherche, des honoraires ou des honoraires de consultation d’Abbott, de Merck, de Roche, de Gilead, de GSK, de Pfizer, de Monogram Biosciences, de Tibotec, de Siemens, d’Ambrillia et de BMS; La C.-B. a reçu des fonds de recherche, des honoraires de consultant ou des commandites de conférences de la part d’Abbott, de Boehringer-Ingelheim, de Gilead Sciences, de GlaxoSmithKline, de Janssen-Cilag et de Merck Sharp; Dohme, Panacos, Pfizer, Roche et Tibotec