Infections chez les patients atteints de neutropénie fébrile: épidémiologie, microbiologie et stratification des risques

Les déterminations du type et du cadre de traitement empirique pour les patients immunodéprimés avec fièvre sont compliquées par les caractéristiques de la maladie sous-jacente et les effets des traitements déjà reçus, ainsi que par l’évolution des profils microbiologiques et des tendances de la pharmacorésistance aux niveaux national et institutionnel. ont été proposés pour distinguer les patients qui pourraient bénéficier d’une antibiothérapie ambulatoire des patients qui nécessitent une hospitalisation. Des considérations pratiques peuvent décider si la surveillance nécessaire pendant la période de neutropénie peut être réalisée

Chez les patients atteints d’un cancer, les défauts de la réponse immunitaire contre l’infection proviennent de plusieurs facteurs agissant de manière concomitante ou séquentielle; Certes, des rôles majeurs sont joués par la maladie sous-jacente et par les thérapies médicales développées pour la traiter. En effet, de nombreuses technologies et outils pharmacologiques utilisés en médecine moderne peuvent faciliter l’apparition de l’infection causée par des micro-organismes autrefois considérés comme non pathogène ou saprophyte Nous avons appris que la capacité d’un microorganisme à provoquer une maladie dépend non seulement de sa virulence intrinsèque, mais aussi de la compétence immunologique de l’hôte et de la perturbation des barrières de défense de l’hôte. les profils épidémiologiques et microbiologiques des infections chez les patients atteints de cancer présentent de nouveaux défis pour les spécialistes des maladies infectieusesNeutropénie définie par un nombre absolu de granulocytes de & lt; cellules / mm est la forme la mieux caractérisée d’immunocompromis chez les patients subissant un traitement contre le cancer, bien que l’importance des barrières mécaniques endommagées par la mucosite soit de plus en plus appréciée. sont un sujet de recherche récent Parmi les médicaments qui augmentent le risque d’infection, on trouve des anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs cellulaires sur les précurseurs des cellules B et T utilisés pour traiter les lymphomes et les leucémies aiguës; ces médicaments ont ajouté de nouveaux problèmes et ont révélé de nouveaux aspects d’un grand intérêt pour les spécialistes des maladies infectieuses Il est intéressant de noter certains facteurs génétiques qui pourraient influer sur le risque d’infection chez les patients atteints de cancer. La MBL, une composante importante du système immunitaire inné, pourrait avoir une certaine influence sur la durée de la fièvre au cours des épisodes neutropéniques En fait, la durée médiane de la fièvre chez les patients présentant une carence en MBL était deux fois plus élevée que chez les patients le groupe témoin vs jours; P =, et les patients avec les plus faibles concentrations sériques de MBL & lt; μg / L au moment du diagnostic avait une neutropénie fébrile pour un nombre médian de jours plus élevé que chez les patients avec des concentrations sériques plus élevées de MBL Comprendre la contribution de tous ces déficits au risque d’infection grave devrait permettre aux cliniciens d’adapter l’antibiothérapie La présente étude passe en revue les recherches récentes sur les infections chez les patients atteints de cancer, en ce qui concerne la sélection et l’application de l’antibiothérapie empirique. cette revue, nous nous sommes appuyés principalement sur les données des nombreux essais cliniques d’antibiothérapie empirique effectuée par le groupe international de thérapie antimicrobienne IATG de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer EORTC au cours des dernières années

Mortalité au cours des épisodes de neutropénie fébrile

Au cours des dernières années, le traitement des patients atteints de neutropénie fébrile s’est grandement amélioré, en particulier en ce qui concerne le contrôle des infections bactériennes. Parmi les cas de bactériémie observés dans les essais thérapeutiques EORTC-IATG effectués de I à II, III, IV, V, VIII, IX et XI, le taux global de mortalité a diminué de% à% En particulier, les taux de décès quotidiens dus à une cause quelconque pour les patients atteints de bactériémie Gram négatif ou positif sont maintenant aussi bas que % et%, respectivement Ces résultats représentent une amélioration spectaculaire, par rapport, par exemple, aux résultats d’une étude classique de bactériémie due à des organismes Gram négatif, dans laquelle le taux de mortalité chez les patients atteints de maladie sous-jacente sévère approchait% et comparé aux résultats de la première étude EORTC-IATG réalisée dans cette dernière étude,>% des patients avec une septicémie à Gram négatif et ~% de ceux avec une septicémie à Gram positif sont décédés . Les multiples raisons de ces améliorations, la stratégie qui appelle un traitement rapide par un traitement antibactérien empirique à large spectre utilisant des composés antimicrobiens très actifs après le développement de la fièvre a sans aucun doute joué un rôle central. en Europe et aux États-Unis, ils n’ont pas été confirmés dans un récent rapport du Projet de surveillance et de contrôle des agents pathogènes d’importance épidémiologique impliquant des patients atteints de tumeurs malignes sous-jacentes et d’infections nosocomiales . des infections causées par des staphylocoques à coagulase négative et d’autres agents pathogènes à Gram positif, par exemple Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline [%] et S aureus résistant à la méthicilline [%] ont été observés Bien qu’il soit admis que les données EORTC provenant d’essais cliniques d’antibiothérapie empirique chez lesquels e sélectionné selon les critères d’inclusion et d’exclusion, il est néanmoins très difficile d’interpréter ces écarts sans mettre en évidence des différences très importantes entre les populations étudiées et les méthodes d’évaluation du temps et de la cause de décès. Cette question a également été commentée par les chercheurs du MD Anderson. Ils ont souligné le fait que la bactériémie ne représente que% des infections chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et% d’infections chez les patients atteints de tumeurs solides. En outre, les infections survenant ailleurs, par exemple, pneumonie ou infections polymicrobiennes les taux de mortalité

Étiologie de l’infection en neutropénie fébrile

Les tendances de la mortalité reflètent l’adaptation réussie de la thérapie anti-infectieuse empirique aux schémas de micro-organismes infectieux. Le changement bien documenté de l’équilibre des agents pathogènes prédominants de Gram négatif à Gram positif s’est produit à l’échelle internationale et les agents pathogènes à Gram positif. Les raisons de cette modification des pathogènes infectieux ne sont pas claires. Le traitement contre le cancer est devenu plus intensif et est associé à une mucosite buccale et à une diarrhée plus sévères, entraînant d’importants dommages aux barrières muqueuses et un risque accru d’infection dû à la flore buccale Gram positive résidente De plus, les patients atteints de cancer sont équipés de cathéters intraveineux partiellement ou totalement implantables plus souvent que par le passé, ce qui pourrait expliquer le nombre croissant d’infections staphylococciques

Figure Vue largeDownload slideShift de pathogènes à Gram négatif principalement à pathogènes à Gram positif dans l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer EORTC-International Groupe de thérapie antimicrobienne IATG et les essais de à Dans le dernier essai XIV, une tendance vers une incidence croissante de gramme On a observé des bactéries négatives La figure est adaptée et réimprimée avec la permission de Lippincott Williams & amp; Wilkins Figure Vue largeTélécharger la diapositive Passer d’agents pathogènes à Gram négatif majoritairement à Gram positif dans l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer EORTC-International Groupe de Thérapie Antimicrobienne IATG et essais Dans le dernier essai d’essai XIV, une tendance vers incidence de bactéries gram-négatives a été observée Figure est adapté et réimprimé avec la permission de Lippincott Williams & amp; Wilkins La pression sélective des antibiotiques, tels que les céphalosporines de troisième génération et les fluoroquinolones, plus actives contre les bactéries gram négatives que contre les bactéries gram-positives, a également joué un rôle important. Elting et al ont montré que l’utilisation de fluoroquinolones Ces phénomènes sont probablement dus à une colonisation accrue de la flore gastrique et œsophagienne par les streptocoques oraux. L’utilisation généralisée de la prophylaxie antibactérienne avec les fluoroquinolones est certainement un des facteurs associés au développement de la bactériémie streptococcique. a joué un rôle dans le déplacement du schéma étiologique de la bactériémie et a également été associé à une diminution du taux de bactériémie comme cause de neutropénie fébrile Très récemment, il y a eu quelques indications que le profil étiologique des pathogènes Par exemple, Haupt et al ont montré une augmentation de% par an De même, les articles ont montré un taux croissant d’infections gram-négatives chez les patients présentant une bactériémie à déclenchement tardif suite à une greffe de moelle osseuse Dans une autre étude, on a observé une augmentation du taux de bactériémies à Gram négatif. Gaytán-Martínez et al ont trouvé qu’Escherichia coli était le pathogène isolé le plus souvent lors d’épisodes de bactériémie primaire chez les patients atteints de cancer et de neutropénie fébrile. Enfin, dans le dernier essai d’antibiothérapie empirique réalisé par l’EORTC-IATG, il existait à la fois augmentation du taux de bactériémie associée aux épisodes fébriles et neutropéniques de% à%; P = et une augmentation de la proportion de bactériémies à Gram négatif de% à%; P & lt; On ne sait pas dans quelle mesure la nouvelle augmentation de la proportion de bactériémies à Gram négatif était associée à une diminution de l’utilisation de la prophylaxie aux quinolones ou à une augmentation de la résistance aux quinolones. dans les centres de santé où la prophylaxie à la quinolone n’avait jamais été utilisée , dans les centres de santé où la prophylaxie à la quinolone avait été récemment arrêtée , et dans les centres où la ciprofloxacine était encore utilisée si ces augmentations vont continuer et devenir une tendance, mais il convient de souligner que les infections causées par des organismes Gram négatif n’ont pas disparu de la scène L’importance de la couverture des pathogènes Gram négatif en thérapie empirique reste élevée, non seulement en raison de leur virulence , mais aussi parce qu’ils causent toujours la majorité des infections, si l’on considère des sites d’infection autres que le sang. Par exemple, dans le rapport de le MD Anderson Cancer Center , bien que les germes gram-positifs soient toujours prédominants dans la bactériémie d’un seul organisme, les organismes gram-négatifs prédominaient dans la plupart des autres sites d’infection. De plus, de nombreux organismes gram-négatifs étaient isolés des infections polymicrobiennes. , dont la fréquence a plus que doublé depuis le début des années L’émergence d’organismes inhabituels comme agents pathogènes se retrouve dans de nombreuses institutions En particulier, certains centres de santé signalent une incidence croissante d’infections dues aux entérocoques sensibles à la vancomycine et résistants Chez les patients atteints de cancer, des infections nosocomiales dues à Stenotrophomonas maltophilia ont été signalées chez des patients ayant reçu des antibiotiques à large spectre thrombine. être relativement inoffensif, comme les espèces de Corynebacterium, ont été trouvés à causer des infections graves Surveillance vigilante des pratiques sont nécessaires pour détecter les flambées de ces infections et élaborer des réponses appropriées

Stratification des risques

Les antécédents médicaux, la maladie sous-jacente et le traitement d’un patient jouent depuis longtemps un rôle dans le risque de contracter une infection grave et de mourir de l’infection. Les conséquences fatales d’une granulocytopénie sévère et prolongée chez les patients développent des infections quantifiées par Bodey et al. Ce travail a conduit à la généralisation de l’hospitalisation immédiate et à l’administration d’une antibiothérapie à large spectre pour tous les patients atteints de neutropénie fébrile. Depuis la publication de l’étude de Bodey et al , des critères supplémentaires permettent de déterminer le risque d’immunodépression grave. Ces études ont pour but de spécifier les soins optimaux tout en évitant les hospitalisations inutiles et la surutilisation d’une antibiothérapie à large spectre. En général, les chercheurs cherchent à identifier les patients présentant un faible risque d’infection grave. peut être traité en toute sécurité avec de courtes périodes d’hospitalisation et de sortie anticipée, de traitement ambulatoire ou d’antibiothérapie orale Toutes les approches reposent fortement sur l’impression clinique de l’état du patient et sur des considérations pratiques pour le traitement ambulatoire dans chaque établissementTalcott et al ont classifié les patients atteints de neutropénie fébrile en groupes selon état de leur maladie sous-jacente et comorbidité au premier jour de la fièvre Les patients des groupes considérés comme présentant un risque élevé de complications majeures et nécessitant une hospitalisation sont définis comme suit: patients déjà hospitalisés pour un traitement contre le cancer; les patients ambulatoires qui avaient une maladie sous-jacente qui était en rémission ou ne progressait pas mais qui présentaient des symptômes comorbides significatifs, tels que la douleur, la nausée et l’épuisement du volume; et les patients ambulatoires dont la maladie sous-jacente était incontrôlée Le quatrième groupe de patients présentait une fièvre et une neutropénie non compliquées et devaient présenter peu de complications. Cette hypothèse a été validée dans une étude de groupes plus importants de patients. des investigateurs , la règle de prédiction clinique ne semblait pas pouvoir discriminer de façon satisfaisante entre les résultats favorables et défavorables Dans ce rapport,% des patients sortis après des jours depuis le début de la fièvre ont dû changer de traitement, et% ont dû être réadmis à l’hôpital parce que des complications médicales se sont développées Comme le montre le tableau, ces études et d’autres ont permis de caractériser un patient «idéal» à faible risque

Table View largeDownload slideFacteurs associés à un faible risque de complications médicales chez les patients atteints de neutropénie fébrileTable View largeDisque de téléchargementFacteurs associés à un faible risque de complications médicales chez les patients présentant une neutropénie fébrileDes attributs similaires ont été utilisés pour déterminer l’admissibilité aux essais cliniques dans lesquels les patients à faible risque étaient traités avec antibiothérapie empirique à la maison Cette approche a été jugée généralement réalisable dans un essai randomisé qui, pour des patients soigneusement sélectionnés avec neutropénie fébrile, a comparé l’ofloxacine orale à la maison ou à l’hôpital Dans un second essai, les patients pédiatriques atteints de cancer Un traitement hospitalier a été nécessaire en% des épisodes de neutropénie fébrile dans lesquels le traitement était par voie orale ciprofloxacine et en% des épisodes de neutropénie fébrile dans lesquels le traitement a été administré par voie orale à la ciprofloxacine ou à la ceftazidime par voie orale. iv ceftazidime, parmi pati Les deux rapports ont souligné l’importance d’un suivi fréquent et d’une vigilance stricte pendant la période de neutropénie, afin d’obtenir de bons résultats Les paramètres de laboratoire, y compris l’évaluation des concentrations sériques de protéine C réactive et de procalcitonine, ont également été utilisés. Évaluer le risque de complications médicales graves et l’évolution clinique du patient Ces paramètres ont été inclus parmi ceux capables de prédire la survenue d’infections bactériennes chez les patients neutropéniques, bien que leur signification clinique soit incertaine L’Association multinationale de soins de un système de notation pour identifier les patients à faible risque atteints de cancer et de neutropénie fébrile Des complications médicales graves ont été identifiées dans un ensemble de patients et ont été pondérées prospectivement avec un score numérique pour un ensemble de patients. a été choisi comme seuil en raison d’un faible taux de mauvaise classification%, d’une grande proportion de patients identifiés comme étant à faible risque%, et d’une forte valeur prédictive positive% dans l’ensemble de dérivation des patients

Tableau View largeTélécharger slideScoring système pour déterminer le risque de complications médicales graves chez les patients atteints de neutropénie fébrile, de l’Association multinationale de soins de soutien en CancerTable View largeTéléchargement slideScoring système pour déterminer le risque de complications médicales graves chez les patients atteints de neutropénie fébrile, de l’Association multinationale pour les soins de soutien en cancérologie

Conclusion

Bien que les taux de décès dus à la neutropénie fébrile continuent à diminuer, de nouveaux modèles épidémiologiques et microbiologiques continuent de défier les cliniciens. Dans les études cliniques évaluant le risque de complications majeures, le fardeau de la maladie ou la sévérité des symptômes Les facteurs influent souvent sur la décision de renvoyer un patient à la maison Bien que les études soient importantes pour identifier les paramètres et les caractéristiques globales du risque, chaque patient est différent et mérite une attention particulière pour déterminer le meilleur traitement.

Remerciements

Soutien financier Le symposium Gestion des infections chez les patients immunodéprimés et ce supplément ont été soutenus par une subvention éducative sans restriction de Wyeth Pharmaceuticals. CV de conflits d’intérêts potentiels a reçu des subventions et du soutien à la recherche et / ou a été consultant pour Wyeth Pharmaceuticals , Gilead Sciences, Pfizer International, Merck, Sharp, Dohme et Elan MM: pas de conflit