Inhibition du facteur de nécrose tumorale et infections fongiques invasives

Candida albicans et Aspergillus fumigatus sont omniprésents dans la nature; C albicans fait partie de la flore naturelle de la plupart des individus sains, et un fumigatus est généralement présent dans le sol, les débris végétaux et l’air intérieur. Aucun des deux champignons ne peut menacer les personnes en bonne santé, mais peut causer des infections mortelles chez les patients immunodéprimés. facteur de nécrose Les antagonistes du TNF pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes ont été associés à une augmentation de l’incidence des infections opportunistes, y compris des infections à ces deux champignons car le recours aux antagonistes du TNF devrait augmenter à l’avenir. Le TNF joue et l’effet de son antagonisme sur la défense de l’hôte contre les infections à ces champignons est critique pour réduire la morbidité et la mortalité associées.

Le TNF joue un rôle majeur dans la défense de l’hôte et la régulation de la réponse immunitaire Il a également été identifié comme un facteur important dans la pathogenèse de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde. Tous les agents ont été bien tolérés dans les essais cliniques Cependant, le système de notification d’effets indésirables spontanés MedWatch de la Food and Drug Administration des États-Unis pour la tabulation des déclarations volontaires du monde entier indique que l’utilisation d’antagonistes du TNF est associée syphilis. avec une incidence accrue d’infections opportunistes, telles que la tuberculose, l’histoplasmose, la listériose, la candidose et l’aspergillose Aux Etats-Unis, on observe une tendance à une plus forte incidence d’infections à Candida chez les patients traités par infliximab que chez les patients traités avec étanercept cas /, personnes P = Une tendance similaire a été trouvé pour les infections à Aspergillus et les cas /, les personnes, respectivement; P = Une explication possible de ces données est que ces médicaments sont utilisés dans différentes populations. Par exemple, l’infliximab est approuvé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de maladie de Crohn. L’infliximab est également utilisé pour traiter la maladie du greffon contre l’hôte dans les os. Bien que l’étanercept soit approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, il est également approuvé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile, de spondylarthrite ankylosante et de psoriasis. Il est donc possible que l’incidence des infections fongiques invasives rapportées chez les patients recevant l’infliximab est liée aux caractéristiques des patients recevant ce médicament. Différences dans les mécanismes d’action des antagonistes du TNF peuvent expliquer les différences dans leur efficacité dans le traitement de diverses maladies auto-immunes et dans la prédisposition à l’infection L’étanercept est une protéine de fusion dimère constituée de l’extracellule r La partie de liaison au ligand du TNF p-TNF humain TNFR fusionné à la partie Fc de l’IgG humaine L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-TNF MAb composé de la région constante de l’IgG humaine fusionnée aux régions murines variables Adalimumab est un recombinant, entièrement MAb IgG humain Les MAb, l’adalimumab et l’infliximab, ont des demi-vies plus longues que la protéine de fusion étanercept Contrairement à l’etanercept, les MAbs se lient au TNF-α membranaire et peuvent activer le complément ou provoquer une cytotoxicité dépendante des anticorps. exprimant le TNF-α En outre, l’étanercept et l’infliximab présentent des profils de liaison du TNF-α différents, avec un taux élevé et un taux élevé d’inactivation de l’étanercept et une liaison persistante avec un faible taux d’inhibition de l’infliximab. ] Enfin, l’administration intravasculaire d’infliximab entraîne une concentration sérique plus élevée de cet agent, comparativement aux taux résultant de l’administration sous-cutanée d’étanercept ou d’adalimumab Bien que Candida les espèces font partie de la flore normale des surfaces muqueuses chez la plupart des individus sains, les organismes peuvent causer des infections systémiques mortelles chez les patients à haut risque La candidose hématogène disséminée augmente en fréquence, et les espèces Candida sont maintenant le quatrième pathogène le plus fréquemment isolé. Le sang des patients hospitalisés Cette infection est associée à un taux de mortalité de% -%, même avec la thérapie actuellement disponible Les facteurs de risque classiques de développer une candidose hématogène disséminée comprennent la neutropénie, la chirurgie intra-abdominale, la présence d’un cathéter, l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, la réception de la nutrition parentérale totale et faible poids à la naissance pour les nourrissons [,,] Les espèces Candida peuvent également causer des infections invasives dans les organes individuels, ainsi que les infections cutanées et muqueuses. isolé des matières organiques en décomposition Les spores aéroportées sont omniprésentes, et la personne moyenne inhale un spores estimées / jour Un facteur de risque majeur pour le développement d’infections pulmonaires invasives L’infection par fumigatus est l’immunosuppression, notamment celle causée par l’utilisation de corticostéroïdes et la présence de neutropénie Malgré les options thérapeutiques actuelles, le taux de mortalité associé à l’aspergillose invasive est au moins % L’utilisation d’antagonistes du TNF dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes devrait augmenter au fil du temps. En outre, l’administration de ces agents est associée à une incidence accrue d’infections invasives à C. albicans et A fumigatus. Il est important de comprendre le rôle joué par le TNF dans la réponse inflammatoire aux espèces de Candida et aux espèces d’Aspergillus. Des études démontrant le rôle du TNF dans la réponse de l’hôte aux infections causées par ces champignons sont discutées ci-dessous.

Rôle du TNF-α dans la défense de l’hôte contre les infections fongiques invasives

C albicans Lors d’une infection hématogène disséminée, C albicans pénètre d’abord dans la circulation sanguine en traversant la muqueuse intestinale ou en pénétrant dans un cathéter vasculaire à demeure. Le champignon adhère aux cellules endothéliales puis envahit ces cellules en induisant sa propre endocytose Produits cytotoxiques sécrétés par le champignon ingéré pendant la germination dans la cellule hôte provoque une lésion des cellules endothéliales et, éventuellement, la mort cellulaire; ceci entraîne une perte d’intégrité de la muqueuse endothéliale, ce qui permet au champignon d’envahir les tissus profonds. Le TNF-α joue un rôle important dans la défense de l’hôte contre les infections à C. albicans. de chimiokines et de molécules d’adhésion leucocytaire, qui conduit au recrutement de leucocytes polymorphonucléaires, et à la phagocytose et la destruction des champignons par ces cellules Chez les souris, l’expression de TNF-α augmente pendant la première h de l’infection et est corrélée avec l’accumulation de Le rôle du TNF-α dans la défense de l’hôte contre C albicans a été démontré par l’étude de souris chez qui les deux copies du gène TNF-α ont été perturbées. TNF-α – / – souris Lorsqu’elles sont administrées par voie intraveineuse avec du C albicans, toutes les souris TNF-α – / – meurent d’infection, alors que toutes les souris de type sauvage survivent à la figure Les souris hétérozygotes de souris TNF / – ont un phénotype intermédiaire, Dans une autre étude, la neutralisation du TNF-α avec des anticorps polyclonaux anti-TNF-α a favorisé la croissance de C albicans dans les reins et la rate et accéléré la mort après une infection intraveineuse

Figure Vue grandDownload slide Taux de survie après infection par Candida albicans ▪, souris de type sauvage TNF-α /; ▴, souris hétérozygotes dans lesquelles la copie du gène TNF-α a été rompue TNF-α / -; □, des souris dans lesquelles les deux copies du gène TNF-α ont été perturbées TNF-α – / – * P & lt; vs souris sauvages Adaptée avec la permission de Marino et al Figure Voir grandTéléchargement diapositive Taux de survie après infection par Candida albicans ▪, des souris de type sauvage TNF-α /; ▴, souris hétérozygotes dans lesquelles la copie du gène TNF-α a été rompue TNF-α / -; □, souris dans lesquelles les deux copies du gène TNF-α ont été perturbées TNF-α – / – * P & lt; vs souris sauvages Adaptées avec la permission de Marino et al Les réponses biologiques au TNF sont médiées par les récepteurs, TNFRp et TNFRp La partie extracellulaire des deux récepteurs se retrouve sous forme de TNFR soluble dans la circulation Bien que les domaines extracellulaires partagent une homologie, les domaines intracellulaires n’ont pas d’homologie, ce qui indique que les récepteurs peuvent utiliser différents mécanismes pour la signalisation intracellulaire. – les souris sont infectées par C. albicans, elles ont une capacité réduite à éliminer l’infection par le C. albicans et meurent facilement de l’infection En revanche, les souris TNFRp – / – sont compromises dans leur capacité à éliminer le champignon, mais la létalité de l’infection n’est pas supérieur à celui des souris de type sauvage, ce qui indique que le TNF-α intervient principalement dans la défense de l’hôte contre les infections à C. albicans par le TNFRp Dans des expériences similaires impliquant des souris déficientes pour la même r eccepteur, TNFRp s’est avéré crucial dans la défense antibactérienne contre l’infection par Listeria monocytogenes TNF-α stimule l’expression ou intervient dans l’activité de plusieurs autres molécules impliquées dans la défense de l’hôte contre les infections à C. albicans. E-sélectine, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire VCAM-, IL-, et le facteur d’activation plaquettaire PAF Figure E-sélectine et VCAM- sont des molécules d’adhésion leucocytaire Par conséquent, ils sont susceptibles de participer au recrutement de leucocytes à des sites d’un l’infection candidose IL- est un puissant chimioattractif neutrophile qui amorce également ces leucocytes pour une activité anticandidique accrue Fait intéressant, l’expression maximale des cellules endothéliales de E-sélectine, VCAM- et IL- en réponse à C albicans in vitro nécessite TNF-α Ces données in vitro fournissent une explication possible du rôle central joué par le TNF-α dans la défense de l’hôte contre le C. albicans

Figure Vue largeTélécharger Diagramme schématique des molécules impliquées dans la défense de l’hôte contre Candida albicans ICAM-, molécule d’adhésion intercellulaire-; VCAM-, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire- Le point d’interrogation indique que C albicans stimule les cellules endothéliales pour exprimer ICAM- par un mécanisme inconnu qui est indépendant du TNF-α et IL- Adapté avec la permission d’Orozco et al Figure Voir grandTélécharger la diapositive Diagramme schématique des molécules impliquées dans la défense de l’hôte contre Candida albicans ICAM-, molécule d’adhésion intercellulaire-; VCAM-, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire- Le point d’interrogation indique que C albicans stimule les cellules endothéliales pour exprimer ICAM- par un mécanisme inconnu qui est indépendant de TNF-α et IL- Adapté avec la permission de Orozco et al Le PAF est un puissant phospholipide modulateur dérivé des processus immunologiques et inflammatoires qui est produit par les basophiles, les neutrophiles, les éosinophiles, les monocytes / macrophages, les plaquettes et les cellules endothéliales Certains effets du PAF sont probablement induits par le TNF-α chez les souris infectées par voie intraveineuse. Dans cette étude , l’administration de PAF était associée à une augmentation des taux sériques de TNF-α, et la plupart des effets bénéfiques du PAF exogène pouvaient être associés à une augmentation du taux de PAF exogène. être inhibé en bloquant la production de TNF-α L’administration de l’antagoniste du PAF BN a entraîné une réduction significative des taux de TNF-α et raccourci le temps de survie. Chez les hôtes immunocompétents, les macrophages alvéolaires constituent la principale ligne de défense contre l’infection pulmonaire par A fumigatus. Ces cellules ingèrent et détruisent les A fumigatus conidia [, Les conidies qui échappent aux macrophages tuent puis germent pour former des hyphes filamenteux qui envahissent et détruisent les tissus de l’hôte Les neutrophiles sont la principale défense de l’hôte contre ces hyphes TNF-α et lymphotoxine LT, qui se lie également au TNFR infections à fumigatus Des concentrations accrues de TNF-α sont présentes dans les poumons de souris infectées par voie intranasale ou intratrachéale avec A fumigatus conidia La production pulmonaire maximale de TNF-α en réponse à une infection par A fumigatus dépend de la présence de IL- et IL. – Les souris knock-out TNF-α / LT sont plus sensibles à l’infection pulmonaire avec A fumigatus Malgré l’absence de TNF-α / LT, le recrutement des macrophages Ces résultats suggèrent que le TNF-α et la LT sont plus importants pour améliorer la destruction des leucocytes d’A fumigatus que pour le recrutement des leucocytes. En effet, l’incubation de neutrophiles humains avec des TNF-α recombinants augmente la mort des hyphes. De même, l’incubation des macrophages alvéolaires pulmonaires du lapin avec TNF-α entraîne une phagocytose accrue des conidies A fumigatus par les macrophages Les souris immunocompétentes et traitées au cyclophosphamide deviennent plus sensibles à l’infection pulmonaire par A fumigatus lorsqu’elles sont administrées anticorps neutralisants contre TNF-α Cette sensibilité accrue se manifeste à la fois par une augmentation de la charge fongique pulmonaire et, dans le cas des souris traitées au cyclophosphamide, par une augmentation de la mortalité, contrairement aux souris knock-out TNF-α / LT. les souris traitées avec les anticorps anti-TNF-α ont montré une diminution du recrutement de neutrophiles poumons infectés Ce manque d’influx de neutrophiles était probablement le résultat de la réduction de l’expression pulmonaire des protéines inflammatoires des macrophages chimiokines α et

Figure View largeTélécharger la lame Effet de la neutralisation du TNF-α sur la survie des souris immunocompétentes et cyclophosphamides traitées par Cy après infection par Aspergillus fumigatus A, souris immunocompétentes infectées par A fumigatus × conidia B, souris traitées Cy avec A fumigatus × conidia * P Comparaison de la neutralisation du TNF-α sur la survie des souris immunocompétentes et cyclophosphamides traitées par Cy après infection par Aspergillus fumigatus A, des souris immunocompétentes ont été infectées par des souris immunocompétentes. Un fumigatus × conidia B, des souris traitées par Cy ont été infectés avec A fumigatus × conidia * P & lt; vs des souris ayant reçu du sérum de lapin contrôle Adapté avec la permission de Mehrad et al

Résumé et conclusions

Le nombre de personnes recevant des immunomodulateurs, tels que les antagonistes du TNF, a fortement augmenté ces dernières années et devrait augmenter considérablement dans un proche avenir. L’incidence des infections fongiques invasives, telles que la candidose et l’aspergillose, est augmentée chez les patients traités par anti-TNF. Des études expérimentales chez l’animal indiquent que le système immunitaire inné joue un rôle majeur dans la défense de l’hôte contre ces agents pathogènes fongiques. Bien que le TNF-α ne soit pas la seule cytokine impliquée, il joue un rôle majeur dans le recrutement des neutrophiles. -α potentialise également la capacité antifongique des neutrophiles et des macrophages Des modèles murins bien établis de candidose et d’aspergillose ont été utilisés pour élucider le rôle du TNF-α dans le mécanisme de défense de l’hôte contre ces infections fongiques invasives. différents mécanismes d’action Etanercept est une protéine de fusion dimère constituée de la portion de TNFRp liée à un ligand extracellulaire fusionnée à la portion Fc de l’IgG humaine. Les preuves suggèrent que TNFRp, plutôt que TNFRp, est principalement responsable de la défense de l’hôte. L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique. Le TNF lié à la membrane, qui peut entraîner la neutralisation de l’activité du TNF et la lyse cellulaire Ces différences dans le mécanisme d’action peuvent expliquer la variation de leur efficacité dans le traitement de diverses maladies auto-immunes et induire une susceptibilité à l’infection

Remerciements

Nous remercions Mary Beth Poole et Ruth Pereira pour l’assistance éditoriale d’experts. Soutien financier Instituts nationaux de la santé Subvention pour le service de santé publique RO AI et contrat N AIPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs ont reçu des subventions de recherche d’Amgen