L’avenir des antibiotiques et de la résistance: un hommage à une carrière de leadership par John Bartlett

Les façons dont nous avons développé, utilisé et protégé les antibiotiques ont conduit, de façon prévisible, à notre crise actuelle de résistance croissante aux antibiotiques et de nouveaux traitements déclinants. Si nous voulons éviter une ère postantibiotique, nous devons fondamentalement changer notre approche. Hypothèses et croyances chères Nous devons pousser à travers la résistance et les excuses réflexives, par exemple, «ce n’est pas comme ça que nous faisons les choses» et «cela ne peut être fait» qui résultent des défis posés. un plan d’action national coordonné pour combattre la résistance Ici, nous discutons des tâches et des thèmes communs qui traversent ces tâches, nécessaires pour réussir à long terme dans le traitement des antibiotiques et de la résistance. Ces principes découlent de nombreuses années de dialogue avec le Dr John Bartlett. des maladies infectieuses, et en effet de la médecine en général, a énormément bénéficié de son leadership remarquable

antibiotiques, avenir, politiques, résistance Les perceptions nationales sur les antibiotiques et la résistance ont subi des ondulations dramatiques au fil des décennies, avec des changements rapides d’attitude, chaque cycle étant mal informé par la précédente. La disponibilité initiale de la thérapie antibactérienne a fondamentalement transformé la médecine. un champ axé sur le diagnostic et le pronostic à un champ d’intervention dans lequel des vies pourraient être sauvées de manière systématique Dès le début, le sort des patients infectés s’est tellement amélioré que les crachats initiaux d’hybris se sont manifestés concernant la défaite potentielle des infections bactériennes . la résistance à la pénicilline s’est répandue pour devenir un problème clinique important, de sorte que, par la suite, de nombreux progrès de la décennie précédente ont été menacés . En réponse, les chercheurs et l’industrie ont découvert, développé et déployé de nouvelles classes d’antibiotiques. un lauréat du prix Nobel a écrit: «On peut penser au milieu du y comme la fin de l’une des révolutions sociales les plus importantes de l’histoire, l’élimination virtuelle des maladies infectieuses comme un facteur important dans la vie sociale « Quelques années plus tard, le pendule revint à In, une table ronde de certains des plus éminents. les chiffres de l’histoire des maladies infectieuses préviennent que la résistance aux antibiotiques augmente encore et que le nombre de nouveaux antibiotiques diminue et est probablement insuffisant pour faire face à la menace Répétant le cycle, l’industrie apporte de nouveaux antibiotiques Une des figures géantes de la médecine du siècle écrivait: «Je ne conçois pas le besoin de … plus de spécialistes des maladies infectieuses … à moins qu’ils ne passent leur temps à se cultiver mutuellement. « Il a répété ce sentiment lors d’une allocution lors de la réunion annuelle de la Société des maladies infectieuses d’Amérique aussi tard que Par la suite, l’antibacté Le pipeline a commencé à se tarir Alors que la résistance continuait de se propager, nous n’avions plus de nouvelles armes antimicrobiennes pour faire face à la menace. En conséquence, des années plus tard, les premiers patients ont été traités avec un agent antibactérien sulfaté , Nous nous trouvons à la croisée des chemins dans notre combat contre les microbes. Il est temps de rompre le cycle du déni et d’énoncer la réalité simple et simple: nous ne gagnerons jamais la guerre contre les microbes; Le tableau est clair Les microbes n’arrêteront jamais de s’adapter à la pression sélective que nous leur imposons Comme exemple de l’ampleur du problème, des données nationales récentes des États-Unis indiquent que parmi les bactéries isolées dans les unités de soins intensifs ,% de Klebsiella spp,% de Pseudomonas aeruginosa, et un pourcentage étonnant de souches d’Acinetobacter baumannii sont résistantes aux carbapénèmes De plus, une enquête nationale menée par le Réseau des infections émergentes a révélé que plus de% des spécialistes avaient En résumé, nous avons appris que la résistance aux antibiotiques se classe là-haut avec la mort et les taxes comme une troisième vérité inévitable de la vie

Tableau Microbes Versus Humains: Les Maths Micrométriques Métriques Humains Facteur Non sur terre × × – Masse, tonnes métriques × × – Longueur de génération min y – × Temps sur terre, y × × – Métrique Microbes Humains Facteur Non sur terre × × – Masse, tonnes métriques × × – Durée de génération min y – × Temps sur terre, y × × – Reproduit avec une modification de Spellberg et al View LargeNous ne «gagnerons jamais la guerre» contre les microbes Nous ne devrions pas non plus le faire, parce que nous ne pourrions pas vivre sans eux Notre microbiome normal est essentiel pour une variété de fonctions physiologiques et immunologiques requises, et les bactéries environnementales sont le fondement sur lequel toute la vie sur terre existe; seules les bactéries peuvent fixer l’azote de l’atmosphère dans les solides organiques. Notre attitude «nous contre eux» contre les microbes doit changer si nous voulons préserver l’avenir de l’efficacité des antibiotiques.

L’AVENIR DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES

Perturbation du dogme

La crise de résistance aux antibiotiques est le résultat prévisible de la façon dont nous avons développé et utilisé les antibiotiques depuis leur découverte Si nous continuons à développer, utiliser et protéger les antibiotiques pour les prochaines années de la même manière que dans le passé, l’avenir du problème de résistance est facile à prédire La résistance continuera à émerger, nos options de traitement continueront à diminuer, et nous entrerons dans une ère postantibiotique pour un nombre croissant d’infections Si nous voulons changer l’état futur, et avoir la disponibilité à long terme d’une thérapie antimicrobienne efficace Nous avons eu l’honneur de travailler avec le Dr Bartlett en tant que membres d’une équipe affectueusement appelée «Renegades de Bartlett» pour décrire les changements spécifiques qui sont nécessaires pour combattre la résistance aux antimicrobiens. Notre but ici n’est pas de reformuler ces recommandations, mais plutôt de fournir un contexte pour des tâches spécifiques. Le premier thème commun est que les cliniciens, les académiciens et de nombreux responsables de la santé publique exercent un contrôle limité sur la pratique de la médecine. Notre influence dépend de l’éducation, de la recherche de consensus, de la cajolisation et de la promotion de ces pratiques. Les efforts se poursuivront en ce qui concerne la résistance aux antibiotiques Cependant, nous devons avoir le courage d’admettre nos limites. Nous croyons, comme l’a formulé le Dr Bartlett, qu’il est temps de se concentrer sur «la division qui nous sépare de ceux qui possèdent des médicaments payeurs. et la communication personnelle des régulateurs Nous devons engager ceux qui contrôlent la médecine et l’agriculture, les aider à comprendre les causes et les solutions de la crise de résistance aux antibiotiques et les aider à créer des interventions qui fonctionneront à long terme. et les procédures qui s’appuient exclusivement sur des personnes convaincantes pour changer leur comportement Les médecins sont généralement bien intentionnés et nous cherchons à aider et non à nuire à leurs patients. Personne ne va travailler avec l’intention d’abuser ou d’abuser des antibiotiques. Nous sommes aussi des êtres imparfaits, soumis à la peur, la confusion, la pression et les erreurs. Nous aiderons à modifier les façons dont nous développons, utilisons et protégeons les antibiotiques et nous aider à surmonter les erreurs que les individus continueront inévitablement à faire. Le troisième thème est que le temps des excuses est passé. Les nouvelles idées qui défient l’établissement ont tendance à générer une résistance égale et opposée qui empêche leur considération ou leur adoption. Des excuses comme «c’est trop dur», «ce n’est pas comme ça qu’on fait» ou «ça ne peut pas être fait», sont facilement évoquées, mais il faut passer à travers L’alternative est d’accepter un avenir sans thérapie antimicrobienne efficace pour un nombre et une diversité croissants d’infections. Nous devons élargir notre réflexion et explorer agressivement de nouvelles approches.

LES TÂCHES

Recueillir des données nationales sur les antibiotiques et la résistance

La première tâche consiste à collecter et rapporter systématiquement des données nationales en temps réel sur les taux de résistance aux antibiotiques chez les différents agents pathogènes aux États-Unis et dans le monde. Nous avons besoin de données similaires sur l’utilisation des antibiotiques. la portée est trop grande, les États sont trop diversifiés pour permettre la collecte systématique de données, c’est trop cher – mais nous savons que cela doit être possibleDurant l’hiver, nous recevons des rapports hebdomadaires sur l’activité grippale aux États-Unis grâce aux efforts coordonnés des hôpitaux et du public. Si cela est possible pour un virus, pourquoi pas pour les bactéries En outre, l’Europe l’a fait pour les bactéries, à travers les pays, les langues et les cultures multiples Le réseau européen de surveillance de la résistance aux antibiotiques EARS-Net a fourni, au fil des ans , un registre vivant et spécifique au pays de la consommation et de la résistance aux antibiotiques, mis à jour chaque mois et chaque année Comme l’a écrit le Dr Bartlett  » Il semble inacceptable et embarrassant que les États-Unis n’aient actuellement pas le soutien nécessaire pour mettre en œuvre « un tel système

Arrêtez d’abuser des antibiotiques en agriculture

La deuxième tâche est de réduire l’utilisation inutile d’antibiotiques agricoles. Chaque année, un million de tonnes d’antibiotiques sont utilisées aux Etats-Unis,% dans l’agriculture Ce niveau de contamination environnementale est tout simplement inacceptable et continuera inévitablement à générer de la résistance. que les excuses industrielles empêchent la société d’agir sur l’impératif moral de préserver l’efficacité des antibiotiques Ceux qui s’opposent tentent de confondre le dialogue national en émettant des doutes quant à la résistance des antibiotiques agricoles ou en suggérant d’interdire les antibiotiques promoteurs de croissance chez les animaux augmentera le coût de la production de viande, mais il est bien établi que l’usage agricole des antibiotiques contribue à la résistance chez les humains Les excuses sur la catastrophe économique ou les dommages importants aux animaux sont démenties par l’expérience en Europe. antibiothérapie promotionnelle pour le bétail Il y a des années et non seulement il n’y a pas eu de désastre, mais la production de porcs a presque doublé après l’interdiction Les excuses abondent

Arrêtez d’abuser des antibiotiques chez les humains

La troisième tâche consiste à moderniser les approches de la gestion des antimicrobiens L’inquiétude que les médecins et les patients abusent des antibiotiques a été soulevée par Sir Alexander Fleming dès le début […] Dans les années qui ont suivi, divers moyens d’intendance ont été mis au point. concevoir des moyens de changer le comportement humain, par exemple, éducation, restriction Nous devons poursuivre ces efforts. Nous devons également reconnaître que l’utilisation inappropriée des antibiotiques est un exemple de la Tragédie des Communes, qui résulte de la tension entre ce que les individus perçoivent l’avantage à terme pesé contre un petit préjudice collectif à long terme à la société Il est difficile de convaincre les gens d’agir contre ce qu’ils perçoivent comme leur propre avantage, en particulier de manière durable Il existe de nouvelles approches psychologiques pour surmonter ce problème. le doux « coup de pouce » qui résulte de l’engagement public Ces nouvelles approches méritent d’être étudiées plus Le développement, la mise en œuvre et l’utilisation clinique de diagnostics moléculaires rapides peuvent permettre aux fournisseurs de retenir les antibiotiques lorsqu’aucun pathogène bactérien n’est identifié. Par exemple, l’utilisation des tests rapides de streptocoque réduit drastiquement les prescriptions d’antibiotiques dans la prise en charge de la pharyngite.Aligner l’intérêt économique de l’intérêt personnel sur l’intérêt public peut aussi aider à préserver l’efficacité des antibiotiques. Enfin, la science de l’utilisation des antibiotiques progressera considérablement avec d’autres études sur les thérapies de courte durée dans différents domaines de la maladie. Les essais cliniques ont toujours montré que les traitements plus courts sont aussi efficaces que les traitements plus longs [ Furth mieux, support de données émergentes adaptant la durée du traitement à la normalisation des biomarqueurs pour l’activation de l’immunité innée, par exemple, les niveaux de procalcitonine sérique, par opposition à traiter pour des durées arbitraires et généralement plus conservatrices, énoncées dans les lignes directrices. , le dogme inexact que les patients devraient continuer à prendre des antibiotiques pour terminer leur cours complet même après qu’ils se sentent mieux devrait être remplacé par un dogme beaucoup plus simple: « plus court est mieux »

Augmenter la prévention des infections

La quatrième tâche est de moderniser les approches de prévention des infections. Les efforts pour améliorer les taux de lavage des mains sont critiques et doivent continuer. Nous devons également alléger la pression sur le lavage des mains en employant une technologie d’automatisation et de désinfection. avoir des fours autonettoyants depuis des décennies – nous avons besoin de chambres d’hôpital autonettoyantes Des technologies de désinfection robotisées et automatisées sont maintenant disponibles pour déploiement dans les établissements de soins de santé Une étude plus approfondie est nécessaire pour évaluer et optimiser leur efficacité dans le monde réel

Ravivez le pipeline antimicrobien et trouvez de nouveaux traitements qui ne nécessitent pas de microbes meurtriers

Les cinquième et sixième tâches consistent respectivement à relancer la découverte et le développement antimicrobiens et à compléter les antimicrobiens par de nouvelles approches de traitement des infections qui ne nécessitent pas de tuer le microbe. Ces dernières approches incluent le désarmement des agents pathogènes afin qu’ils ne provoquent pas de maladies. sont présents, inhibant la synthèse des endotoxines par les bactéries, privant les microbes de nutriments, par exemple, le fer pour qu’ils ne prolifèrent pas dans l’hôte, modulant directement la réponse de l’hôte aux agents pathogènes sans attaquer les microbes et protégeant le microbiote par des probiotiques Comme le Dr Bartlett l’a dit, «la leçon de l’histoire est que nous avons besoin d’un pipeline». Trois obstacles ont contribué à l’échec du marché des antibiotiques à l’ère moderne: scientifique, économique et réglementaire. Ces obstacles et façons de les surmonter ont été discuté longuement ailleurs [,,,] Nous soulignons que les solutions exigeront des En plus de l’innovation scientifique, nous devons utiliser de nouvelles approches économiques qui alignent l’intérêt des entreprises avec l’intérêt de la société. Nous avons également besoin d’un leadership solide au niveau réglementaire qui reflète une approche pratique, centrée sur le patient pour les essais cliniques et permettant une harmonisation internationale des normes réglementaires Les statistiques sont des outils importants pour arriver à des conclusions scientifiques rigoureuses Cependant, les statistiques ne doivent pas remplacer une approche centrée sur le patient. déclarer que les traitements sont efficaces s’ils entraînent une régression des lésions cutanées de seulement% en taille après des jours de traitement, peut être statistiquement souhaitable , mais aucun patient ne serait d’accord qu’une telle mesure reflète un résultat de traitement réussi

Développer un plan

Enfin, la septième tâche consiste à élaborer un plan national organisé et coordonné pour lutter contre la résistance aux antibiotiques. Comme l’a écrit le Dr Bartlett, «La résistance aux antibiotiques est une crise reconnue depuis des années, mais la plupart des interventions proposées aux États-Unis ont grignoté Le problème augmentera si les États-Unis n’adoptent pas un plan national de résistance aux antibiotiques pour traiter tous les éléments complexes. Nous avons besoin d’un leadership coordonné entre divers organismes gouvernementaux, universités, praticiens et industries. En fin de compte, nous devons franchir la ligne de démarcation entre les experts et les organismes qui ont déclaré que la résistance aux antibiotiques est une crise de santé publique, mais n’ont pas le pouvoir d’agir pour résoudre le problème et les organismes et les payeurs qui ont la capacité pour transformer la pratique médicale sur une pièce de dix Au cours des années, le Dr Bartlett nous a rappelé que la médecine est une entreprise Nous devons définir nos préoccupations d’une manière que les payeurs et les régulateurs peuvent comprendre

CONCLUSIONS

Les microbes ont créé et détruit des antibiotiques pendant des milliards d’années Les microorganismes sont plus tempérés et judicieux dans leur utilisation de ces molécules, expliquant peut-être la viabilité à long terme des antibiotiques comme inhibiteurs de croissance efficaces dans la nature. Plusieurs générations de cliniciens, de scientifiques et de dirigeants ont tenté de faire face à des forces complexes qui entraînent une utilisation abusive et abusive de ces médicaments et la nécessité de continuer à en découvrir de nouveaux, mais nous ne l’avons pas encore fait. Des solutions à long terme Il a fallu des milliards d’années pour que les microbes réussissent. Peut-être que des années à l’échelle de l’évolution sociétale humaine ne nous suffisent pas pour comprendre comment traiter les antibiotiques de manière optimale.Nos années auparavant, le prix Nobel Joshua Lederberg écrivait: L’avenir de l’humanité et des microbes évoluera probablement comme … épisodes de notre esprit contre leurs gènes « Avec Il y a des raisons d’optimisme pour l’avenir La fréquence élevée actuelle d’utilisation inappropriée d’antibiotiques pourrait diminuer considérablement au cours de la prochaine décennie grâce aux avancées scientifiques majeures et rapides de la technologie du diagnostic et des biomarqueurs, et de nouvelles politiques et recherches reflétant une meilleure compréhension de la psychologie entraînant une utilisation inappropriée La thérapie future pourrait consister en une combinaison d’anticorps spécifiques, de bactériophages spécifiques d’organismes, de petites molécules ou de petits micro-ARN antisens inhibant des facteurs de virulence spécifiques et de médicaments contre les mécanismes de résistance aux antibiotiques. Inhibiteurs de la β-lactamase, et blocus des pompes à effluxEn bref, les humains auront les outils pour se comporter comme des bactéries qui produisent des antibiotiques. En cas de menace, le potentiel pourrait exister pour un cours court, ciblé, personnalisé. efficacité accrue et réduction des dommages collatéraux En fin de compte, le succès à long terme peut dépendre d’une reconceptualisation complète de notre relation avec les microbes, de sorte que l’objectif final soit d’arrêter de chercher leur destruction et de rechercher plutôt la coexistence pacifique. Ces principes sont les suivants: résultat d’innombrables heures de réflexion et de dialogue, en grande partie menées par le Dr Bartlett Personne dans notre domaine ne peut prétendre avoir fait plus pour combattre la résistance, éduquer les décideurs et les régulateurs, et promouvoir les principes énoncés ici. Nous sommes des membres des « Renegades de Bartlett », et nous appelons les autres à se joindre au mouvement pour préserver et restaurer la ressource publique vitale qu’est l’antibiothérapie efficace.

Remarques

Soutien financier BS est financé par les subventions des Instituts nationaux de la santé UM AI, R AI, R AI, R AI, R AI, et R AISupplement parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « John Bartlett Festschrift: Célébrer une carrière en médecine, « parrainé uniquement par le Département de médecine de la Johns Hopkins School of Medicine en reconnaissance des contributions de John Bartlett à la médecinePerspectives d’intérêts potentiels DNG a reçu des honoraires de consultation de Achaogen, Pfizer, Cubist, Biomerieux et Merck BS a reçu une subvention de recherche ou son employeur précédent a reçu des honoraires de consultation de GlaxoSmithKline, d’Adenium, de Spero Therapeutics, de Synthetic Biologics, d’Anacor et de NovartisBoth, qui ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués