L’impact de la résistance à la pénicilline sur la mortalité à court terme chez les adultes hospitalisés atteints de pneumonie à pneumocoque: un examen systématique et une méta-analyse

Contexte L’impact clinique de la résistance à la pénicilline sur l’évolution de la pneumonie à pneumocoque est resté controversé. Nous avons réalisé une méta-analyse d’études de cohortes prospectives pour examiner l’association entre la résistance à la pénicilline et la mortalité à court terme pour toutes les formes de pneumococcie pneumococcique. langue par une recherche complète des bases de données Medline, Current Contents et Embase pour tous les articles pertinents publiés jusqu’en janvier. Nous avons également passé en revue manuellement les bibliographies des articles récupérés, les directives thérapeutiques nationales récentes et les articles de revue. Nous avons examiné l’association entre la résistance à la pénicilline et la mortalité à court terme de la pneumonie à pneumocoque. Deux examinateurs ont extrait indépendamment des données sur les estimations brutes et ajustées du risque de mortalité toutes causes confondues d’infections pneumococciques à différents niveaux de résistance à la pénicilline. Nous avons également effectué des méta-analyses en utilisant un modèle à effets aléatoires. Résultats des articles identifiés dans la recherche, les études impliquant des patients hospitalisés pour la plupart ont été incluses Le taux de mortalité était de% dans la pénicilline groupe de Streptococcus pneumoniae non sensible et% dans le groupe S pneumoniae sensible à la pénicilline Les risques relatifs combinés de mortalité toutes causes confondues pour les groupes S pneumoniae pénicilline-non-sensible, -intermédiaire et résistant, comparés au groupe S pneumoniae sensible à la pénicilline, % d’intervalle de confiance [IC], -, IC%, -, et% IC, -, respectivement Les risques relatifs corrigés combinés de mortalité pour le groupe S pneumoniae pénicilline-non-sensible versus pénicilline étaient% CI, – pour les études ajustées Pour l’âge, les comorbidités et la sévérité de la maladie Il y avait une hétérogénéité minimale entre les études dans ces analyses. Conclusion: Penicilli n la résistance est associée à un taux de mortalité plus élevé que la sensibilité à la pénicilline chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie à pneumocoque Des efforts supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes de cette association

La morbidité et la mortalité globales dues à la pneumonie pneumococcique, le type le plus commun de pneumonie communautaire acquise, restent frappantes Le taux de mortalité varie de% chez les patients ambulatoires et ambulatoires à +% chez les patients traités en réanimation Un certain nombre de programmes de surveillance couvrant de nombreux pays indiquent que la proportion d’isolats de S pneumoniae résistants aux médicaments continue d’augmenter dans le monde entier. Des études multinationales récentes, la prévalence de la résistance à la pénicilline chez les isolats de S pneumoniae variait de% à% L’impact clinique de la résistance aux antibiotiques in vitro sur le CAP pneumococcique demeure une question critique digne de l’attention qu’elle a suscitée. Malgré cette attention, le sujet est resté controversé parce que les études ont été insuffisantes ou les résultats ont été contradictoires. Nous avons donc effectué une revue systématique de la littérature en suivant les lignes directrices de la méta-analyse des études observationnelles en épidémiologie. niveaux de résistance à la pénicilline et mortalité à court terme pour la pneumonie pneumococcique

Méthodes

Identification de la littérature pertinente Une recherche bibliographique a été effectuée pour identifier toutes les études de cohorte publiées sur l’infection non pneumoniae S pneumoniae avec l’aide d’un bibliothécaire médical expérimenté. La recherche comprenait des bases de données Medline et Embase pour les articles pertinents publiés en janvier et Current Contents / Science Edition publié de Janvier Nous avons recherché la base de données Medline en utilisant les termes de recherche « pneumonie bactérienne » et « streptococcus pneumoniae ou diplocoque ou pneumocoque ou pneumonie, pneumocoque ou pneumocoque » et « bactérienne / et résistance aux médicaments » et « mortalité » Annexe A Deux chercheurs HMT et LMB ont revu indépendamment les résumés de toutes les références identifiées Nous avons examiné toute étude qui pourrait être considérée comme pertinente sur la base des résultats décrits dans les résumés respectifs. Nous avons examiné manuellement les bibliographies des articles récupérés, les directives nationales récentes et les articles de revue. cit Nous n’avons pas cherché à obtenir des résultats non publiés. Nous n’avons pas cherché de critères non publiés. Critères d’inclusion et d’exclusion Pour être incluse, une étude devait inclure une cohorte de patients recrutés de façon prospective et des données collectées. La mortalité à court terme incluait tous les décès dans les jours suivant le diagnostic ou l’hospitalisation. Les enquêtes étaient exclues si la population étudiée ne contenait que des patients immunodéprimés, par exemple, des patients infectés par le VIH ou des patients infectés par le VIH. les receveurs de greffe ou les patients âgés, c.-à-d. Un formulaire de collecte de données a été élaboré et utilisé pour extraire des informations sur les caractéristiques pertinentes et les résultats d’études pertinentes Deux examinateurs ont indépendamment extrait et enregistré des données sur une liste de contrôle prédéfinie Les données comprenaient les éléments suivants: caractéristiques de l’étude, c.-à-d. Pays et année d’étude, caractéristiques de la cohorte et définitions de cas Nous avons supposé que les facteurs présumés de bactériémie, de concordance du traitement et de gravité de la maladie pouvaient influencer le risque relatif de mortalité. Nous avons donc extrait le nombre total de patients infectés. et nombre de décès parmi les patients infectés par le PSSP S pneumoniae sensible à la pénicilline, le DSRP S pneumoniae résistant à la pénicilline, le PISP S pneumoniae intermédiaire à la pénicilline, le PNSSP S pneumoniae non pénicillinique et le HPRSP S pneumoniae résistant à la pénicilline pour la cohorte totale et pour les sous-groupes suivants: bactériémie, traitement concordant, traitement discordant Nous avons également recueilli des OR ajustés et des CI basés sur le modèle de régression multivariée utilisé dans chaque étude Sept des auteurs correspondants des études primaires qui ont été contactés pour clarifier des données ou pour obtenir des informations supplémentaires fournies données Deux examinateurs IMT et HMT ont évalué indépendamment la qualité méthodologique des études sélectionnées en utilisant l’échelle d’évaluation de qualité Newcastle-Ottawa pour les études de cohorte Le désaccord entre les examinateurs a été discuté et l’accord a été atteint par consensus.Analyse statistique La comparaison méta-analytique On a utilisé un modèle à effets aléatoires pour regrouper les estimations de l’effet. Les RR pour la mortalité toutes causes confondues ont été calculés à l’aide du% CI estimé regroupé des estimations ajustées. OU ont été obtenus en combinant les estimations séparées de la variance inverse w logarithme à huit logarithmes de chaque étude Le RC ajusté de la régression logistique a été converti en RR selon la formule suivante: RR = OR / [- PP × OR], où P est l’incidence du résultat dans le groupe non exposé Les sous-groupes étudiés comprenaient la population étudiée. Les infections invasives par rapport aux critères d’inclusion microbiologiques plus larges et les mesures de résultats. Mortalité à l’hôpital contre jour. Une analyse de sensibilité a été réalisée pour examiner l’effet de la qualité de l’étude. Les incohérences inter-études ont été analysées au moyen de I, qui définit le pourcentage de variabilité dans les estimations d’effet dû à l’hétérogénéité plutôt qu’au hasard Un diagramme en entonnoir n’a pas été construit en raison du petit nombre d’études identifiées. les analyses ont été effectuées avec RevMan Analyses, version Cochrane Collaboration

Résultats

La figure résume le processus d’identification des études éligibles Douze études de cohorte prospectives répondaient aux critères d’inclusion [-, -] La statistique κ pour l’accord interobservateur sur l’éligibilité de l’étude était résolue par consensus L’étude de Falco et al était une combinaison d’une cohorte rétrospective de – et une cohorte prospective de –

Figure Vue largeTélécharger Diagramme des études éligibles de la résistance à la pénicilline et de la mortalité à court terme pour la pneumonie à pneumocoqueFigure View largeTélécharger Diagramme des études éligibles de la résistance à la pénicilline et de la mortalité à court terme pour la pneumonie pneumococcique Deux études ont été exclues parce que les données de manquants pour% des patients et n’étaient pas facilement disponibles pour l’un ou l’autre des auteurs de l’étude. Leur effet sur l’estimation groupée a été examiné par analyse de sensibilité. Caractéristiques de l’étude Le tableau résume les caractéristiques de toutes les études incluses dans notre analyse. Argentine, différents pays asiatiques, Brésil, France, Israël, Nouvelle-Zélande, Espagne, Afrique du Sud, Suède et États-Unis Les cohortes comprenaient un total de patients. Les tailles des échantillons allaient des patients Dans toutes les études, environ% des patients étaient hospitalisés Huit des études incluaient seulement ents avec CAP; dans les autres études ,% des patients avaient une pneumonie sous-jacente Ces études incluaient également les infections nosocomiales, mais les auteurs ajustaient le mode d’acquisition dans l’analyse multivariée Trente-quatre patients% dans l’étude par Aspa et al. ] et patients% dans l’étude par Ewig et al avaient des infections mixtes L’effet de cette dernière étude sur le RR combiné a été examiné par analyse de sensibilité Les études restantes ont inclus seulement les patients atteints d’infections pneumococciques monobactériennes

Critères d’inclusion microbiologique pour les participants à l’étude étaient soit stricts ou larges Les critères stricts comprenaient uniquement les patients avec S pneumoniae récupérés dans le sang, le liquide pleural ou les échantillons des voies respiratoires inférieures. c.-à-d. lavage broncho-alvéolaire ou écouvillon protégé Les critères d’inclusion des patients atteints de S pneumoniae dans les échantillons d’expectoration sont variés. La proportion d’isolats PISP varie de% à%, la proportion d’isolats de DSRP varie de% à% et la proportion d’isolats de HPRSP varie de% L’ampleur de l’ajustement pour les facteurs de confusion potentiels dans l’association entre la résistance à la pénicilline et la mortalité variait selon les études Toutes les études qui ont rapporté un OR ajusté pour la mortalité utilisaient des variables associées à la mortalité L’évaluation de la sévérité de la maladie a varié selon les études Trois études ont utilisé le score de l’indice de sévérité de la pneumonie, l’étude a utilisé la bactériémie de Pitt et les scores APACHE II, et les études ont utilisé des marqueurs de substitution pour la table de gravité de la maladie

Évaluation de la qualité Le tableau résume les différents niveaux de qualité de l’étude. L’échelle d’évaluation de la qualité de Newcastle-Ottawa pour les études de cohorte vise à évaluer le biais de sélection, la comparabilité des données et la qualité de l’étude. les groupes exposés et non exposés de chaque cohorte, évaluation des résultats et biais d’attrition Les études incluses différaient dans la représentativité des cohortes et la comparabilité des groupes exposés et non exposés lorsque l’exposition représentait la résistance à la pénicilline Deux évaluateurs ont indépendamment évalué ces composantes de l’échelle. κ = Toutes les études comportaient des méthodes adéquates de suivi et d’évaluation des résultats

Tableau View largeTélécharger la diapositiveÉchelle d’évaluation de la qualitéNewcastle-Ottawa pour les études de cohorteTable View largeTélécharger la diapositiveÉchelle d’évaluation de la qualitéNewcastle-Ottawa pour les études de cohortesToutes les populations étudiées étaient des groupes sélectionnés de patients hospitalisés consécutifs et non représentatifs du patient moyen atteint de pneumococcie. Tableau récapitulatif des résultats d’analyses utilisant des données de mortalité non ajustées Le taux de mortalité était de% dans le groupe PNSSP et de% dans le groupe PSSP Les RR combinés de mortalité pour le PNSSP, PISP et les groupes DSRP, comparés au groupe PSSP, étaient% CI, -,% CI, -, et% IC, -, respectivement figures a et b Il y avait seulement un total de patients infectés par HPRSP, avec un RR combiné de mortalité de% CI, –

Tableau Vue détailléeTarque de téléchargementRésumé des risques relatifs combinés RRs de mortalité pour le PNSSP à la pénicilline-non-sensible, PNSSP à pénicilline-intermédiaire, S pneumoniae PISP et PSP à S pneumoniae résistant à la pénicilline, comparativement au groupe PSSP S pneumoniae sensible à la pénicillineTable Voir grandTélécharger risques relatifs combinés RR de mortalité pour le groupe PNSSP de Streptococcus pneumoniae non pénicilline-non sensible, groupe PISP de S pneumoniae intermédiaire-pénicilline et groupe SSP de S pneumoniae résistant à la pénicilline, comparé au groupe PSSP de S pneumoniae sensible à la pénicilline

Figure Vue largeDownload slidePortrait forestier des risques relatifs non ajustés RR de mortalité avec IC% pour Streptococcus pneumoniae PNSSP non pénicillinique, PICP S pneumoniae intermédiaire avec pénicilline, infections à PR pneumoniae S pneumoniae résistantes à la pénicilline et infections à S pneumoniae HPRSP résistantes à la pénicilline, comparé à RR de la mortalité par CI en cas de pénicilline-non-détectable Streptococcus pneumoniae PNSSP, pénicilline-intermédiaire S pneumoniae PISP, résistante à la pénicilline S pneumoniae DSRP, et hautement résistante à la pénicilline infections à HPSSP pneumoniae, comparées aux infections par le PSSP à S pneumoniae sensibles à la pénicilline Les OR combinés non rajustés et ajustés de la mortalité pour les CAP pneumoniae sensibles à la pénicilline et non sensibles à la pénicilline étaient respectivement% IC et – CI% pour les études ajustées pour l’âge, les comorbidités, En excluant l’étude de Falco et al , qui avait une composante de cohorte rétrospective, le RC ajusté combiné était% CI, –

Figure Vue largeTélécharger Diapositive forestière pour les OR ajustés de mortalité avec IC% pour l’infection à S pneumoniae PNSSP avec pénicilline-non-sensible contre infection à PSSP à S pneumoniae sensible à la pénicillineFigure Vue largeTélécharger Diapositive forestière pour les OR ajustés de mortalité avec CI pour infection à S pneumoniae PNSSP non pénicilline On a observé une hétérogénéité minime et statistiquement non significative entre les études dans différentes analyses, comme le suggérait un faible I Nous avons supposé a priori que les estimations des RR pouvaient varier en fonction de la population de l’étude, c.-à-d. Il n’y avait pas d’hétérogénéité dans la définition de l’exposition, car toutes les études utilisaient les lignes directrices du Clinical and Laboratory Standards Institute pour définir la sensibilité à la pénicilline. Nous avons effectué des analyses de sous-groupes pour tester ces hypothèses. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les différents sous-groupes P = et, respectivement, pour le test statistique d’interactionL’analyse de sensibilité a été réalisée pour examiner l’effet des études exclues et la qualité des études incluses sur l’estimation du risque combinée. L’exclusion de l’étude par Ewig et al , dans laquelle% des patients avaient des infections mixtes, a donné lieu à un RR combiné. Les enquêtes ont effectué une analyse multivariée lors de la comparaison des taux de mortalité du PNSSP et du PSSP. La combinaison OR pour la mortalité du PNSSP par rapport au PSSP était de% IC. , –

Discussion

lorsque les liens observés ne sont pas forts Les RR conjugués non rajustés et ajustés de mortalité pour le PNSSP versus le PSSP CAP étaient% IC, – et% IC, -, respectivement. Le rajustement pour les facteurs de confusion importants connus n’a entraîné qu’une diminution unitaire du RR. Il semble que l’antibiothérapie interdisciplinaire ne semble pas avoir contribué à l’augmentation de la mortalité dans le groupe PNSSP. Nous n’avons pas pu examiner la thérapie à la pénicilline discordante, car le nombre cumulé de patients dans ce groupe était Ceci est en partie le résultat de l’utilisation recommandée d’antibiotiques à large spectre pour le traitement empirique de la PAC chez des patients plus gravement malades. Néanmoins, le succès du traitement à la pénicilline pour PISP est confirmé par ses principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. dépassant la CMI d’un micro-organisme pendant au moins% -% de l’intervalle de dosage est prédictive de microbiolog éradication de la plupart des antibiotiques β-lactamines, y compris la pénicilline administrée à des doses de routine. Notre méta-analyse ne dicte donc pas de modification du traitement antimicrobien actuel contre la pneumonie à pneumocoque. Néanmoins, elle suggère que la résistance à la pénicilline est un facteur pronostique. Elle peut également aider à améliorer la conception et l’analyse des essais cliniques, tels que la stratification des risques, et aider à comparer les résultats entre les groupes de traitement dans des études non randomisées en permettant un ajustement pour ce facteur pronostique. Mécanismes Cette association observée pourraient être hypothétiquement attribués à des facteurs cliniques: virulence de l’organisme résistant, comorbidités associées de l’hôte, sévérité de la maladie et discordance de l’antibiothérapie Les mécanismes conférant la résistance aux médicaments ont-ils un coût important pour la virulence de l’organisme? infectio De plus, les résultats d’études portant sur la relation entre la résistance aux antibiotiques et la virulence parmi les souches pneumococciques n’ont pas été concluants, en partie parce que la pneumococcie est difficile à établir. en raison des différents sérotypes qui peuvent causer une maladie invasive chez l’homme PNSSP sélectionné dans le cadre clinique peut éventuellement acquérir des facteurs compensatoires supplémentaires qui restaurent leur virulence Il a été suggéré que les mutants inaptes pouvaient survivre dans le nasopharynx des enfants et immunodéprimés adultes assez longtemps pour retrouver la virulence, ce qui permet la transmission et l’infection Indépendamment, il a été bien documenté que le PNSSP peut causer des infections graves chez les humainsLimitations Notre analyse a des limites possibles Le seul point examiné dans cette méta-analyse est à court terme. -cause mortalité C’est le plus résultat fiable et cliniquement pertinent D’autres résultats importants, y compris l’éradication bactérienne, le développement de complications liées à l’infection, le délai de réponse clinique et la durée de l’hospitalisation, sont soumis à plusieurs limitations et n’ont pas été systématiquement décrits dans les études individuelles. Une autre limite Les populations de patients examinées dans cette revue systématique concernaient principalement des patients hospitalisés. Par conséquent, les résultats ne peuvent pas être appliqués aux patients ambulatoires atteints de CAP légère et à faible risque de mortalité. Cette limitation reflète les types d’études en cours. Le faible nombre d’études limite toutefois notre capacité à évaluer le biais de publication, par exemple, en utilisant un diagramme en entonnoir ou à tirer des conclusions sur de telles distorsions. notre étude sont en parallèle w Les observations de méta-analyses, qui ont montré que S aureus résistant à la méthicilline et la bactériémie entérococcique résistante à la vancomycine sont associées à des taux de mortalité plus élevés que S aureus sensible à la méthicilline et la bactériémie entérococcique sensible à la vancomycine, respectivement fatigue. les conséquences cliniques graves de la résistance aux antimicrobiens et soulignent l’importance des efforts visant à limiter leur émergence et leur propagation L’utilisation judicieuse des médicaments antimicrobiens est nécessaire si nous voulons éviter de fournir un avantage sélectif à ces organismes pharmacorésistants Plusieurs approches ont été suggérées pour améliorer les médicaments antimicrobiens Conclusion En conclusion, notre méta-analyse suggère que la résistance à la pénicilline est associée à un taux de mortalité plus élevé que la susceptibilité à la pénicilline en cas de pneumococcie. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes de cette association. ciation

Remerciements

Nous remercions aussi les auteurs des études primaires de nous avoir fourni des données supplémentaires qui n’étaient pas disponibles dans leurs publications respectives. Nous remercions également Wael Haidar pour ses précieux commentaires sur une ébauche antérieure du manuscrit. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit

Annexe A

Medline histoire de la recherche exp pneumonie, bactérienne / streptocoque pneumonie / diplococcusmp pneumococcusmp pneumonie, pneumocoque / ou pneumococcusmp bactérienne pneumoniamp ou pneumonie, bactérienne / ou ou ou ou ou ou exp essais cliniques / exp études épidémiologiques exp études d’évaluation ou et Résistance aux médicaments, multiple, mortalité bactérienne / exp et / ou mortalité à court terme ou exp pronostic et / ou exp infection croisée / ou hôpital acquismp et / ou ou limite à l’homme pas Embase historique de recherche exp pneumonie / infection bactérienne / exp bactérie / exp hôpital infection / et et ou exp current resistance / et / ou exp. infection journalière et / ou exp mortalité mortalité jour et / ou Current Science / histoire de la recherche pneumoniamp [mp = résumé, titre, auteur mots-clés, mots-clés plus] resistmpemp et / ou bactéries ou strep ou lobar ou diplococi ou pneumocoques ou pneumococcusmp et

Appendice B

Les isolats de DSRP avaient une CMI de ⩾ μg / mL, les isolats de PISP avaient une CMI de – μg / mL, et les isolats de HPRSP avaient un CMI de & gt; μg / mL PNSSP inclus DSRP et PISP «Traitement concordant» a été défini comme traitement administré les premiers jours après l’obtention d’un échantillon de culture et constitué d’au moins un seul antimicrobien empirique ayant une activité in vitro, c.-à-d. in vitro contre l’isolat de S pneumoniae respectif « Thérapie discordante » a été définie comme une thérapie administrée les premiers jours après l’obtention de l’échantillon de culture et consistant en un seul antimicrobien empirique inactif in vitro contre l’isolat de S pneumoniae respectif « Thérapie pénicilline-discordante « A été défini comme étant uniquement la pénicilline ou les dérivés de pénicilline administrés à un patient infecté par le PNSSP