n | Ambiguïtés dans la supplémentation alimentaire antioxydante par rapport aux inhibiteurs des canaux calciques

Les antioxydants sont largement considérés comme essentiels pour une santé optimale de sorte que une supplémentation en antioxydants naturels est conseillée pour le cancer, les maladies cardiovasculaires et d’autres pathologies diverses, alors qu’une supplémentation en pilules vitaminées ne peut être conseillée, comme on le verra plus loin. En cliquant sur “ miracle antioxydant ” sur un moteur de recherche web on obtient environ 2 millions de résultats. Ceci concerne principalement les vitamines E et C, les premières étant liposolubles et les secondes solubles dans l’eau, qui sont mieux connues des laïcs. Les antioxydants neutralisent les effets nocifs de la formation excessive d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) (Godfraind, 2004). Ils partagent cette qualité avec les principaux agents thérapeutiques tels que les bloqueurs des canaux calciques de type dihydropyridine (Godfraind, 2004) qui sont des médicaments établis pour traiter les maladies cardiovasculaires. Dans cet article, nous avons l’intention de comparer certains résultats cardiovasculaires des suppléments antioxydants alimentaires par rapport aux inhibiteurs calciques. Les preuves cliniques et expérimentales indiquent que les ROS jouent un rôle important dans le développement de plusieurs maladies dont le cancer (Chandel et Tuveson, 2014). ) et l’hypertension (Godfraind, 2004). La chaîne de transport d’électrons mitochondriale et les NADPH oxydases (NOX) localisées sur la membrane plasmique et la membrane des organites cellulaires sont des producteurs d’espèces réactives de l’oxygène. Les enzymes NOX sont une famille de protéines transmembranaires contenant de l’hème (Bedard et Krause, 2007). Ces enzymes transportent les électrons à travers la membrane d’un donneur d’électrons cytosolique à un accepteur d’électrons situé dans l’espace extracellulaire ou dans l’espace luminal. Le NADPH sert de donneur d’électrons et d’oxygène comme accepteur d’électrons pour la production d’espèces réactives de l’oxygène (Bedard et Krause, 2007). Les ROS comprennent un anion superoxyde (O2), un radical hydroxyle (HO), un radical peroxyle (RO), un radical alcoxyle (RO ·) (Dunford, 1987). Le radical hydroxyle réactif peut réagir avec des molécules dans les cellules, y compris l’ADN, les protéines et les lipides (Girotti, 1998). Dans le processus de peroxydation, la réaction des radicaux hydroxyles avec les phospholipides forme de l’eau (Girotti, 1998). Par exemple, en supposant que LH représente le lipide et OH · le radical hydroxyle (le &#x000b7 représentant un électron):

Le radical lipidique (L ·) peut alors propager une chaîne de réactions provoquant la dégradation d’un certain nombre de phospholipides et endommageant ainsi la membrane cellulaire et la fonction cellulaire (Girotti, 1998). Des antioxydants endogènes (par exemple le glutathion) et des vitamines antioxydantes (par exemple, la vitamine E) ont été mis en évidence pour arrêter ces réactions (Girotti, 1998). Par conséquent, ils peuvent empêcher les dommages peroxydatifs aux membranes et autres molécules cellulaires, y compris les protéines et l’ADN (Girotti, 1998; Jialal et al., 2002) .En ce qui concerne le système cardiovasculaire, production excessive et / ou altération de l’O2 &#x000b7 ; &#x02212 ;, ainsi qu’une diminution de la bioactivité du NO produisent un stress oxydatif (Mangge et al., 2014). Parmi les conséquences, on observe une diminution de la biodisponibilité du NO dans le système vasculaire, l’AVC et le remodelage cardiovasculaire. Dans l’hypertension humaine, les biomarqueurs du stress oxydatif systémique sont élevés (Redon et al., 2003). Parmi les biomarqueurs, les ROS peuvent être directement mesurés par résonance de spin électronique, les TBAR peuvent être évalués par des méthodes colorimétriques ou fluorométriques, d’autres biomarqueurs peuvent être évalués par ELISA. Les agents exerçant une activité antioxydante comprennent deux classes majeures: les enzymes et les piégeurs. Les enzymes antioxydantes comprennent la superoxyde dismutase (SOD), la catalase et la glutathion peroxydase. Dismutation de O2 · − par SOD produit H2O2 un ROS plus stable, qui à son tour est converti en H2O par la catalase et la glutathion peroxydase (de Haan et al., 1992). Les charognards réagissent avec les ROS, empêchant la réaction d’oxydation de continuer. Parmi les charognards listés dans Box (Godfraind, 2004) les plus utilisés comme compléments alimentaires et les plus étudiés sont les vitamines E et C. Selon plusieurs auteurs, les propriétés antioxydantes des BCC peuvent être attribuées soit à un effet de balayage direct soit à la préservation de l’activité superoxyde dismutase. Il a été montré expérimentalement que certaines BCC peuvent inhiber les dommages oxydatifs des lipides associés aux membranes cellulaires et aux particules de lipoprotéines. Dans des conditions expérimentales contrôlées, ils peuvent inhiber la formation de peroxydes lipidiques à des concentrations aussi faibles que 10,0 nM, un effet indépendant de la modulation des canaux calciques. Cette activité antioxydante a été rapportée avec des CCB hautement lipophiles (Mason et al., 1993; Godfraind, 2005) lorsque leur structure chimique facilite les mécanismes de don de protons et de stabilisation de la résonance qui désactivent la réaction des radicaux libres. Lorsqu’ils sont insérés dans un endroit de la membrane à proximité d’acides gras polyinsaturés, les CCB amlodipine et lacidipine donnent des protons aux molécules de peroxyde de lipides, réduisant ainsi l’accumulation de peroxydes. L’électron libre non apparié restant associé à la molécule CCB peut être stabilisé dans des structures de résonance bien définies liées au cycle dihydropyridine de la molécule CCB. La réaction qui décrit les effets antioxydants d’un CCB dihydropyridine (DHP) est la suivante, où LOO · représente une molécule de peroxyde de lipide (Godfraind, 2004):

LOO · + DHP → LOOH + DHP · L’utilisation de la supplémentation alimentaire avec des antioxydants a été étudiée dans plusieurs maladies, y compris le cancer et les pathologies cardiovasculaires. En ce qui concerne le cancer, comme l’ont souligné Chandel et Tuveson dans un récent commentaire (Chandel et Tuveson, 2014), les ROS accélèrent et retardent l’initiation et la progression du cancer (Chandel et Tuveson, 2014). Ces auteurs ont expliqué ces résultats contradictoires en relation avec les rôles multiples que jouent les ROS au cours de l’évolution des cellules cancéreuses et de leur site d’action. Les ROS peuvent favoriser le cancer en oxydant des fragments chimiques intracellulaires spécifiques, entraînant des mutations génétiques et / ou l’activation de voies biochimiques qui stimulent la prolifération et la transformation néoplasique (Chandel et Tuveson, 2014). D’autre part, l’effet thérapeutique des rayonnements ionisants et de nombreux médicaments chimiothérapeutiques courants dans le traitement du cancer dépend de l’action cytotoxique des ROS. Chandel et Tuveson (2014) ont proposé que cette double action pourrait résulter du fait que le site d’action de ROS soit éloigné ou non des mitochondries. Les ROS oxydent spécifiquement certaines protéines spatialement colocalisées pour activer diverses voies de signalisation stimulant le cancer (Chandel et Tuveson, 2014). Loin des mitochondries et des NADPH oxydases, les ROS endommagent de manière non spécifique les macromolécules (ADN, ARN, lipides et protéines) et sont toxiques pour les cellules normales et cancéreuses (Chandel et Tuveson, 2014). Les antioxydants alimentaires neutralisent l’excès d’espèces réactives de l’oxygène à distance du site de leur production tout en laissant intacte la ROS tumorigène générée (Chandel et Tuveson, 2014). En conséquence, leur effet pharmacologique pourrait être un développement anti- ou pro-cancéreux. Des études humaines ont montré que, dans des conditions aiguës (Donato et al., 2010), un cocktail de vitamines antioxydantes et d’acide lipidique (AOC: vitamines C, E et α -lipoïque) ont rétabli la vasodilatation atténuée due à l’exercice de la poignée chez les sujets âgés, en accord avec une réduction des taux veineux de peroxyde de lipide dans le sang (Donato et al., 2010). Mais l’AOC a eu un effet différent chez les sujets âgés jeunes et entraînés, dans lequel il a réduit la vasodilatation induite par l’exercice de la poignée malgré la réduction de l’AOC dans les radicaux libres (Donato et al., 2010). Selon les auteurs de ce rapport, leur observation suggère que l’entraînement physique chez les sujets plus âgés modifie l’équilibre entre les forces pro et antioxydantes, ce qui augmente la dépendance à la vasodilatation médiée par la poignée dans l’état d’entraînement (Donato et al., 2010 ). Ceci indique que l’efficacité des radicaux libres pourrait être affectée par des processus locaux dans le tissu, en comparant les réponses physiologiques à un même exercice dans un territoire vasculaire donné. Des études animales ont montré que le traitement avec superoxyde dismutase (SOD) mimétiques ou antioxydants, selon le médicament la posologie, améliore la fonction vasculaire et rénale, régresse le remodelage vasculaire et réduit la tension artérielle (Godfraind, 2005) transitoire. L’AVC est l’une des complications les plus nocives de l’hypertension (Moskowitz et al., 2010). Des études comparant deux souches de rats hypertendus et mesurant les marqueurs de stress oxydatif, dont la capacité totale d’antioxydation (TAC), l’activité glutathion peroxydase (GPx) et le malondialdéhyde (MDA), ont confirmé l’augmentation du stress oxydatif dans l’ischémie cérébrale expérimentale (Zhang et al. , 2011). Ceci est en accord avec nos observations précédentes chez des rats sujets à un AVC spontanément hypertendus (SHRSP) soumis à une charge saline (Napoli et al., 1999), qui provoque la mort d’un animal par AVC aigu. Dans cette étude (Napoli et al., 1999), nous avons comparé l’effet protecteur de la vitamine E aux CCB de type dihydropyrine, la lacidipine et la nifédipine, dotées d’une action antioxydante. Comme le montre la Figure 1,1, les rats exposés à un régime riche en sel sont morts à partir de la 7ème semaine d’exposition, de sorte que tous les animaux étaient morts après la 10ème semaine. Chez les rats traités avec de la vitamine E, la courbe de mortalité a été déplacée vers la droite illustrant l’effet de la vitamine E, qui a réduit la mortalité. Dans les groupes traités par les BCC, il n’y a pas eu de mortalité pendant les 16 semaines d’observation du chargement de sel. Les marqueurs biochimiques et histochimiques du stress oxydatif ont été augmentés par la charge saline et réduits de façon similaire par les traitements médicamenteux (Napoli et al., 1999). Il est probable que l’action antioxydante de la vitamine E pourrait retarder les effets négatifs sur la survie dans ce milieu expérimental, mais d’autres mécanismes (Godfraind, 2005), y compris les effets sur l’oxydation des lipides, sont impliqués dans l’effet protecteur CCBs.Figure 1Prolongation de la survie chez des rats spontanément hypertendus (SHR-SP), chargés en sel et sujets à un AVC, avec une mortalité élevée due à l’hypertension maligne par les CCB ou la vitamine E (redessiné de Napoli et al., 1999).Les études expérimentales résumées dans ce document d’opinion ont montré comment les antioxydants ont inactivé les espèces réactives de l’oxygène, ce qui a permis de réduire leurs effets délétères sur les tissus. Les expérimentations animales in vivo rapportées ci-dessus sur l’AVC expérimental ont montré que pour une réduction similaire des indicateurs de stress oxydatif, les vitamines E et BCC antioxydantes n’étaient pas dotées d’effets réducteurs de mortalité identiques (Napoli et al., 1999). En effet, la vitamine E a juste retardé la mortalité des RSH prédisposées aux AVC chargées de sel lorsque les rats traités aux BCC ont survécu à la charge saline (Napoli et al., 1999). Ceci indique que l’effet protecteur de la vitamine E dans cet animal expérimental mis en place sinon inexistant est extrêmement faible (Napoli et al., 1999). On pourrait faire valoir que les expériences sur les animaux à court terme ne peuvent pas prédire l’action thérapeutique chez les humains avec l’utilisation à long terme d’antioxydants. Nous avons donc sélectionné des études cliniques de longue durée en considérant un nombre de patients suffisamment important pour obtenir des conclusions probantes. Wang et al. résultats rapportés d’une méta-analyse (Wang et al., 2007) visant à obtenir un aperçu quantitatif des essais cliniques sur l’efficacité de l’amlodipine ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) dans la prévention des AVC et des infarctus du myocarde. Les auteurs ont étudié l’amlodipine par rapport au placebo ou à d’autres médicaments antihypertenseurs, y compris les ARA, dans le cadre d’essais cliniques randomisés multicentriques majeurs (Wang et al., 2007). L’analyse incluant sept essais avec 78 323 patients assignés au hasard a indiqué que les BCC offrent la meilleure protection statistiquement significative contre l’AVC et l’infarctus du myocarde (Wang et al., 2007). En outre, il est apparu que certains résultats n’étaient pas directement liés à la réduction de la tension artérielle, ce qui renforce le rôle bénéfique des BCC comme antioxydants dans l’AVC et les maladies cardiovasculaires, comme suggéré ailleurs (Godfraind, 2004). Il ne fait aucun doute qu’une telle action des BCC pourrait réduire la mortalité, mais, à ce jour, leur action antioxydante n’a pas été évaluée dans des essais cliniques randomisés. Néanmoins, les ECR ont confirmé chez l’homme l’effet protecteur des BCC observé dans certaines études expérimentales sur des animaux (Napoli et al., 1999). Comme il n’existe pas d’études cliniques comparatives randomisées comparant les BCC et les antioxydants, nous n’avons pu utiliser que des méta-analyses, y compris des ECR. Schurks et al. mené une méta-analyse sur les études chez l’humain (Schurks et al., 2010). Ils comprenaient neuf essais contrôlés randomisés portant sur l’effet sur l’AVC d’une supplémentation alimentaire en vitamine E à des doses quotidiennes comprises entre 50 et 200 mg. D’après une analyse portant sur 118 765 participants, les auteurs ont conclu que la vitamine E augmentait le risque d’AVC hémorragique de 22% et réduisait le risque d’AVC ischémique de 10%. Ce profil de risque différentiel est apparu obscur en examinant le risque cumulatif d’AVC (Schurks et al., 2010). Compte tenu de la réduction relativement faible du risque d’AVC ischémique et de l’issue généralement plus grave de l’AVC hémorragique, l’auteur a conclu que l’utilisation généralisée et sans discernement de la vitamine E devrait être mise en garde. Une méta-analyse Cochrane (Bjelakovic et al., 2012) a étudié les effets bénéfiques et néfastes des suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez les adultes. Les auteurs ont inclus tous les essais cliniques randomisés de prévention primaire et secondaire sur les suppléments antioxydants (bêta-carotène, vitamine A, vitamine C, vitamine E et sélénium) versus placebo ou aucune intervention (Bjelakovic et al., 2012). L’analyse a inclus 78 essais randomisés avec 296 707 participants. L’âge moyen était de 63 ans et la proportion moyenne de femmes était de 46%. Tous les antioxydants ont été administrés par voie orale, seuls ou en combinaison avec des vitamines, des minéraux ou d’autres interventions. La durée de la supplémentation variait avec une moyenne de 3 ans et une médiane de 2 ans. Il n’y avait pas de différence significative entre les essais de prévention primaire et de prévention secondaire (Bjelakovic et al., 2012). Dans les 56 essais avec un faible risque de biais, les suppléments antioxydants ont même augmenté la mortalité, principalement avec le bêta-carotène et la vitamine E (Bjelakovic et al., 2012). Dans une autre publication, les données de cette méta-analyse Cochrane ont été évaluées pour le bêta-carotène, la vitamine A et la vitamine E, qui, pour une dose supérieure à 15 mg / jour, augmentait significativement la mortalité (Bjelakovic et al., 2013). Il est à noter que dans les essais AREDS, les préparations antioxydantes (voir Encadré 1 dans le Matériel Supplémentaire) ont réduit le risque de progression de la DMLA avancée (dégénérescence maculaire liée à l’âge (AREDS2) Research Group et al. En conclusion, aux concentrations pharmacologiquement actives, la vitamine E et les BCC ont un effet similaire sur les marqueurs du stress oxydatif dans les études expérimentales, alors que les données correspondantes chez les humains sont rares, mais les résultats thérapeutiques sont très différents.Dans les essais contrôlés randomisés (ECR), les CCB ont amélioré le risque cardiovasculaire (Godfraind, 2014) alors qu’à l’exception des essais AREDS, les vitamines C et E ont été inefficaces (Myung et al., 2013) ou même nuisibles (Gale et al. ., 1995) .Ainsi, il n’existe actuellement aucune preuve permettant de recommander des compléments alimentaires avec des antioxydants pour la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.