Pim Kinase Inhibitors pour le traitement du cancer et possiblement plus

Titre: Cyclique Ether pyrazol-4-yl-hétérocyclyl-carboxamide Composés et méthodes d’utilisationPatent / Numéro de demande de brevet: WO 2014/048939 AlPublication date: 3 avril 2014Priority Application: US 61 / 705,791Priority date: 26 septembre 2012US 61 / 864,88212 août 2013Inventors: Blackaby, W .; Burch, J .; Hodges, A.J .; Sharpe, A .; Sun, M .; Wang, X. Société attitrée: F. Hoffmann-La Roche AG; Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Bâle (CH) (pour tous les États désignés sauf les États-Unis) Genentech, Inc .; 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, États-Unis (pour les États-Unis seulement) Maladie: Cancer et troubles hyperprolifératifs Cible biologique: Inhibition du site d’intégration proviral de la protéine 1 du virus de la leucémie murine de Moloney (Pim-1) Résumé: cette demande de brevet concerne des composés cycliques d’éther pyrazol-4-yl-hétérocyclyl-carboxamide représentés généralement par la formule (I) avec des activités en tant qu’inhibiteurs de la Pim kinase. Ces composés peuvent potentiellement être utiles en tant que thérapeutiques anticancéreuses pour traiter diverses formes de cancer et de troubles hyperprolifératifs renouvellement. Le site d’intégration proviral des protéines 1, 2 et 3 du virus de la leucémie murine de Moloney (Pim-1, Pim-2 et Pim-3) est une famille de sérine / thréonine kinases oncogènes. Ils sont régulés principalement au niveau transcriptionnel et ne nécessitent pas de modification post-traductionnelle pour l’activité. Ces kinases jouent un rôle important dans la survie et la prolifération cellulaire, et elles sont surexprimées dans plusieurs cancers humains et états inflammatoires.Les kinases Pim fonctionnent de manière similaire à l’axe de signalisation PI3k / Akt / mTOR dans les voies de prolifération cellulaire et de survie; ils phosphorylent également plusieurs des mêmes cibles, y compris les régulateurs de croissance cellulaire et d’apoptose Bad (promoteur de la mort associé à Bcl-2) et eiF4E-BP1. La phosphorylation de Bad augmente l’activité de Bcl-2 et favorise ainsi la survie cellulaire, tandis que la phosphorylation de eiF4E-BP1 provoque une dépression de eiF4E, favorisant la traduction de l’ARNm et la croissance cellulaire. La surexpression et la dérégulation des kinases Pim ont été fréquemment observées dans de nombreux cancers hématopoïétiques tels que la leucémie et le lymphome. Pim-1 a été reconnu pour favoriser la progression du cycle cellulaire grâce à la phosphorylation de CDC25A, p21 et Cdc25C; sa surexpression a été liée à de multiples cancers humains, y compris le cancer de la prostate, la leucémie myéloïde aiguë et d’autres tumeurs malignes hématopoïétiques. Pim-3 a également été impliqué dans le cancer du pancréas et le carcinome hépatocellulaire.Ainsi, l’inhibition des kinases Pim est une cible clinique prometteuse qui peut apporter un bénéfice thérapeutique dans le traitement de différentes formes de cancer. De plus, les kinases Pim jouent un rôle important dans la fonction normale du système immunitaire. Ainsi, en plus de l’utilisation potentielle d’inhibiteurs de Pim en thérapeutique oncologique, leur utilisation pourrait potentiellement être étendue pour fournir une thérapie contre l’inflammation, les maladies auto-immunes, l’allergie et l’immunosuppression pour la transplantation d’organes.Classes majeures: Formule (I) Les inventeurs ont rapporté les structures de 310 composés comme exemples de formule (I) incluant les quatre composés représentatifs illustrés ici: Biological Assay: • Activité de liaison Pim kinase • Essais de puissance de prolifération cellulaire in vitro • Dosages de hERG Données biologiques: Les inventeurs ont rapporté les données biologiques résultant des dosages ci-dessus pour de nombreux exemples. Les données pour les exemples représentatifs 115, 135, 341 et 380 (structures ci-dessus) sont listées dans le tableau suivant: Articles de revue récents: (1) Blanco-Aparicio C .; Carnero A.Biochem. Pharm. 2013, 85 (5), 629 et # x02013; 643. [PubMed] (2) Alvarado Y .; Giles F. J .; Épées R. T.Expert Rev. Hématol. 2012, 5 (1), 81 – 96. [PubMed] (3) Épées R .; Kelly K .; Carew J .; Nawrocki S .; Mahalingam D .; Sarantopoulos J .; Bearss D .; Giles F.Curr. Drug Targets 2011, 12 (14), 2059 – 2066. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.