Réactions indésirables au voriconazole

Le voriconazole est un nouvel agent antifongique efficace dans le traitement de l’aspergillose invasive. La variation inter-individuelle des concentrations plasmatiques est considérable. Nous décrivons des patients présentant diverses manifestations de toxicité, p. Ex. Hallucinations, hypoglycémie, perturbation électrolytique et pneumonie attribuable à des concentrations élevées de voriconazole. La mesure des concentrations plasmatiques pourrait être utile pour optimiser les doses de voriconazole

Herbrecht et ses collaborateurs ont récemment rapporté une amélioration de la réponse et des taux de survie chez les patients atteints d’aspergillose invasive traités par le voriconazole Vfend; Pfizer, comparé aux patients traités par l’amphotéricine B standard Etant donné les résultats généralement lamentables de l’aspergillose invasive, c’est une excellente nouvelle. Ils rapportent également moins d’effets indésirables dans le bras voriconazole. Notre expérience à Manchester, en participant à des essais cliniques et au programme compassion Parmi les patients recevant du voriconazole pour des infections fongiques invasives aiguës ou chroniques entre et pour lesquelles les concentrations minimales de voriconazole dans le sang ont été mesurées, les patients présentaient une toxicité importante, tous avec des concentrations plasmatiques élevées. effets indésirables, qui ont été signalés à la Food and Drug Administration des États-Unis, selon les besoins, mais sans données de concentration de voriconazole. Dans les études de phase utilisant des doses de charge de mg / kg suivies de mg / kg chaque h, nous avons trouvé une variation concentrations plasmatiques Rapports de cas Patient, un homme d’un an ha antécédents de dépression modérée et de diabète sucré contrôlé par le régime mais autrement sain, développé aspergillose orbitaire et sinus envahissante causée par Aspergillus fumigatus Antécédant l’itraconazole traitement a été arrêté, car il était inefficace Le jour du traitement par voriconazole intraveineuse, les niveaux électrolytiques et rénaux du patient et les valeurs du test de fonction hépatique étaient normales, excepté pour un niveau de phosphatase alcaline de IU / L, IU / LA mesurait au hasard le niveau de glucose était de mmol / L et le résultat d’un test d’hémoglobine était normal. en dehors d’un volume corpusculaire moyen de fL et de lymphopénie relative pourcentage de lymphocytes,% du nombre total de globules blancs / L Le patient a noté un «sentiment ivre» temporaire après la perfusion de doses de charge de mg de voriconazole [c.-à-d. mg / kg], puis mg [c.-à-d., mg / kg] toutes les h Le jour du traitement par le voriconazole, il a été trouvé confus et une hypoglycémie a été observée. Il ne prenait aucun autre médicament que le diclofénac mg Le traitement par le voriconazole a été interrompu et le plasma a été prélevé pour déterminer la concentration de voriconazole avant et après l’administration de la dernière dose. Le jour suivant, le le patient a développé une fièvre légère, une toux et une insuffisance respiratoire, et une radiographie thoracique a révélé des infiltrats pelucheux correspondant au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte; Il a présenté des épisodes supplémentaires d’hypoglycémie nécessitant des bolus fréquents de dextrose. Le niveau de phosphatase alcaline était de IU / L, les niveaux d’électrolytes étaient normaux, le niveau d’urée était de mmol / L, le niveau de créatine kinase était normal. plage, & lt; IU / L, et le niveau de lactate déshydrogénase était IU / L gamme normale, & lt; Les résultats d’une échocardiographie transthoracique étaient normaux et montraient une bonne fonction ventriculaire gauche. Les résultats des cultures de sang et d’échantillons respiratoires et les tests sérologiques rétrospectifs pour les pathogènes viraux et atypiques étaient négatifs. La lymphopénie préexistante du patient a aggravé le nombre de lymphocytes, × cellules / L avec un nombre total de cellules leucocytaires × L cellules / L Les sous-populations de cellules T étaient normalement distribuées, mais son pourcentage total de cellules CD n’était que de% cellules CD, × cellules / L par la suite, le patient développait une hépatosplénomégalie. mais les valeurs du test de la fonction hépatique étaient presque normales, et le temps de prothrombine était plus grand que le temps de contrôle

Après avoir commencé le traitement par le voriconazole par voie intraveineuse, des doses de mg / kg, puis mg / kg toutes les h, il est devenu confus et des jours plus tard, hallucinait. Le médicament concomitant était un traitement d’entretien à la prednisolone et au frusémide. nouvelles anomalies cliniques ou métaboliques suggérant une autre cause de ses symptômes Le patient présentait un œdème de la cheville léger et persistant et une pression veineuse jugulaire élevée. Son taux d’urée sanguine était légèrement élevé, avec des niveaux normaux de créatinine et d’électrolytes; son niveau d’albumine était de g / L Son niveau de phosphatase alcaline était élevé IU / L, et son niveau d’alanine aminotransférase était IU / L normale, – IU / L La dose de voriconazole était réduite de%, et sa confusion s’améliorait par la suite , la concentration résiduelle de voriconazole est restée élevée; il était de μg / mL le jour et de μg / mL le jour, mais est ensuite tombé à & lt; μg / mL, avec une nouvelle réduction de dose et un passage à la formulation orale. Le jour, le voriconazole intraveineux a été remplacé par la formulation orale, mais le patient est resté à l’hôpital pendant encore un mois avec d’autres problèmes médicaux. conformément au protocole d’essai, et a été remplacé par l’itraconazole; Une patiente, un homme de sept ans qui a eu de nombreuses exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique nécessitant de fréquents stéroïdes oraux, ainsi que des infections pulmonaires à Pseudomonas, a développé une infection pulmonaire aiguë invasive, Aspergillus fumigatus. Il était presque un abstinent, buvant de l’alcool peut-être deux fois par an Son infection n’a pas répondu au traitement par l’itraconazole, et il a été traité avec des doses de charge de voriconazole par voie intraveineuse de mg / kg, puis mg / kg toutes les Échelle de Coma de Glasgow ne répondant pas, / et pression artérielle hypotensive, / mm Hg Les niveaux d’électrolyte étaient dérangés, mmol / L; et niveau de potassium, mmol / L, mais les valeurs de la créatinine, du glucose et de la fonction hépatique étaient normales. Le patient a développé un bloc de branche droit. Osmolalité sanguine et urinaire mmol / kg [gamme normale, – mmol / kg] et mmol / kg, respectivement suggèrent une insuffisance surrénale, bien qu’un taux de cortisol plasmatique déterminé lors de l’effondrement du patient soit légèrement supérieur à nmol / L et donc non concluant. Bien que le patient ait reçu un traitement stéroïdien intermittent prolongé, on pensait que l’insuffisance surrénalienne seule ne pouvait pas expliquer l’épisode. le traitement par prednisolone avait été réduit lentement pendant une semaine et avait été interrompu plusieurs semaines avant l’événement cardiaque. La semaine précédant et le jour de l’événement, le patient recevait du salmétérol et du béclométhasone μg par inhalation; mg de frusémide; l’amiloride, l’énoxaparine, l’étridonate, la fluoxétine, la prochlorpérazine; et zolpidem la nuit Sa concentration résiduelle de voriconazole le jour du traitement était exceptionnellement élevée μg / mL Il s’est rétabli au cours des jours suivants; Une concentration de voriconazole mesurée au hasard a été déterminée en jour. μg / mLResults En chiffres sont représentés les concentrations minimales de voriconazole pour tous les patients pour lesquels cette information a été déterminée. Les concentrations minimales ont considérablement varié chez certains patients Par exemple, un patient alcoolique recevait de la carbamazépine quand le voriconazole Le traitement a débuté avec une concentration minimale de voriconazole de μg / mL, augmentée à et μg / mL avec l’augmentation de la dose de voriconazole et l’arrêt de la carbamazépine. Un enfant présentant des brûlures graves et de multiples problèmes médicaux recevant du phénobarbitone des concentrations de voriconazole de μg / mL, qui ont augmenté progressivement, en quelques jours, jusqu’à μg / mL alors que le patient recevait mg / kg de voriconazole deux fois par jour, juste avant la mort par insuffisance multiviscérale. , la dose, la voie d’administration et les modifications de la médication concomitante La variation entre les patients était également importante – plusieurs patients avaient des concentrations minimales de & lt; μg / mL Des réactions de photosensibilité cutanée ont été observées chez des patients présentant des concentrations plasmatiques de voriconazole non démontrées. De nombreux autres patients ont été traités par voriconazole dans notre unité et aucun autre patient de notre unité n’a développé de toxicité majeure, mais tous les patients Étant donné que la concentration maximale de voriconazole peut varier d’un patient à l’autre, en particulier si certains sont traités par voie orale, cette information est moins utile que les concentrations minimales dans l’évaluation de l’exposition aux médicaments. Un bioessai a été utilisé pour la mesure. variabilité intrinsèque, des concentrations si élevées ont été confirmées par chromatographie liquide à haute performance et / ou chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse en tandem

Figure Vue largeDownload slideBox-plot des niveaux creux de voriconazole mesurés par bio-essai et confirmés par chromatographie liquide haute performance et / ou chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem chez la plupart des patients de la série Les patients avec des événements indésirables significatifs décrits dans le texte sont montrés comme patients,, et barre épaisse, niveau médian; boîte, gamme interquartile; moustaches, niveaux minimum et maximum après exclusion des valeurs aberrantes et des valeurs extrêmes; cercles ouverts, valeurs aberrantes qui se trouvent – longueur de la boîte à partir des bords supérieur et inférieur de la boîte; astérisques, valeurs extrêmes ceux qui se trouvent & gt; Les valeurs des N indiquent le nombre de concentrations minimales mesurées. Voir en détailDownload slideBox-plot des niveaux creux de voriconazole mesurés par dosage biologique et confirmés par chromatographie liquide à haute performance et / ou chromatographie en phase liquide – spectrométrie de masse en tandem chez la plupart des patients. patients dans la série Les patients avec des événements défavorables significatifs qui sont décrits dans le texte sont montrés comme patients,, et barre épaisse, niveau médian; boîte, gamme interquartile; moustaches, niveaux minimum et maximum après exclusion des valeurs aberrantes et des valeurs extrêmes; cercles ouverts, valeurs aberrantes qui se trouvent – longueur de la boîte à partir des bords supérieur et inférieur de la boîte; astérisques, valeurs extrêmes ceux qui se trouvent & gt; Les concentrations élevées de voriconazole peuvent être causées par un dysfonctionnement hépatique, un polymorphisme génétique de l’isoenzyme CYP C, ou des médicaments qui inhibent cette enzyme. Un polymorphisme du CYP C qui entraîne une élévation du plasma. les concentrations sont trouvées dans ~% d’Européens blancs et dans% -% d’Asiatiques Les patients plus âgés ont tendance à avoir des concentrations plus élevées de voriconazole Deux des patients décrits ici étaient & gt; ans, et il n’y avait pas d’explication évidente pour leurs concentrations plasmatiques élevées de voriconazole En revanche, les enfants ont tous deux reçu des doses de & gt; mg / kg, l’un pour atteindre des concentrations détectables de voriconazole et l’autre pour éviter une interaction prévue avec le phénobarbital. Notre rapport précédent sur les patients atteints d’aspergillose invasive traités avec le voriconazole incluait des informations sur les concentrations de voriconazole La plupart des échantillons étaient collectés et analysables. Autres analyses de l’ensemble des données d’études cliniques effectuées par le personnel de Pfizer, qui a tenté de déterminer la relation entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les concentrations plasmatiques de voriconazole. et les valeurs anormales du test de la fonction hépatique indiquaient que le risque de développer des valeurs élevées du test de la fonction hépatique augmentait de% -% pour chaque augmentation de μg / mL de la concentration de voriconazole aléatoire. Comme aucun seuil n’a été trouvé, les chercheurs ont soutenu monit La mesure des concentrations anormales de voriconazole ne permet pas de prédire les valeurs anormales des tests de la fonction hépatique. Nous estimons que le voriconazole est le médicament le plus efficace actuellement disponible pour le traitement de l’aspergillose invasive. Il devrait être utilisé à la place de l’amphotéricine B Nous craignons que certains patients recevant du voriconazole par voie intraveineuse puissent développer des effets indésirables comme une hypoglycémie, une perturbation électrolytique et, éventuellement, une confusion et une pneumonite sans altération anormale notable des valeurs du test de la fonction hépatique, comme le montrent les cas Nous décrivons Il se peut que ces événements indésirables soient liés à la concentration, bien que l’hétérogénéité des manifestations cliniques rende difficile à démontrer ou à infirmer. Certaines concentrations mesurées au hasard dépassaient μg / mL chez les patients recevant un traitement par voriconazole par voie orale. L’effet « premier passage » protège partiellement l’agai première accumulation et tout risque de toxicité liée à la concentration Les bébés et les jeunes enfants ont fréquemment des concentrations subthérapeutiques et peuvent nécessiter une augmentation de la dose à & gt; mg / kg deux fois par jour les données non publiées des auteurs; Paul Verweij, communication personnelle La prudence s’impose dans l’utilisation de doses plus élevées, car les concentrations plasmatiques augmentent de façon disproportionnée par rapport aux augmentations de dose. Nous pensons donc qu’il est possible de faire un suivi thérapeutique des patients recevant du voriconazole

Remerciements

L’analyse des concentrations a été financée par les flux de revenus de recherche et de développement du National Health Service du Royaume-UniConflit d’intérêts DWD a reçu une subvention de Vicuron, Fujisawa, Merck, Pfizer, FG, OrthoBiotech, Basilea Wellcome Trust, le Fungal Research Trust et l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, aux États-Unis et dans l’Union européenne; est consultant pour Merck, Fujisawa, Vicuron, AstraZeneca, Aventis, Basilea, Sigma Tau, Schering-Plough et Indevus; a siégé aux bureaux des conférenciers de Gilead, Merck, Fujisawa et Janssen; et est un fondateur et un actionnaire de FG Tous les autres auteurs: No conflict