Résultats cliniques des patients atteints de méningite tuberculeuse résistante aux médicaments traités avec un régime antituberculeux intensifié

ContexteMaladie tuberculeuse résistante aux médicaments TBM difficile à diagnostiquer et traiter La mortalité est élevée et le traitement optimal inconnu Nous avons comparé les résultats cliniques de TBM pharmacorésistants et sensibles traités avec un traitement antituberculeux standard ou intensifié. MéthodesNous avons analysé l’influence de la pharmacorésistance de Mycobacterium tuberculosis sur le des patients TBM inscrits dans un essai comparatif randomisé comparant un schéma antituberculeux standard à base de rifampicine mg / kg / jour à un traitement intensifié avec des doses plus élevées de rifampicine mg / kg / jour et de lévofloxacine mg / kg / jour pour le premier traitement. Dans l’analyse de ce sous-groupe, les catégories de résistance étaient prédéfinies comme MDR multirésistante, résistantes à l’isoniazide, INH-R sensibles à la rifampicine et sensibles à la rifampicine et à l’isoniazide INH-S RIF-S Résultats par catégories de résistance et la réponse à un traitement intensifié ont été comparés et estimés par Cox regressionRésultatsDes patients randomisés avaient un profil de résistance aux médicaments connu INH-R chez% des patients, MDR chez% des patients, monorésistance à la rifampicine chez les patients%, et INH-S RIF-S chez% des patients Une régression multivariée a montré que MDR hazard ratio [HR] , [% intervalle de confiance {CI}, -], P & lt; , était un prédicteur indépendant de la mort INH-R avait une association significative avec le résultat combiné de nouveaux événements neurologiques ou de décès HR, [% CI, -] Ajusté Cox régression, corrigé pour les ajustements de traitement, a montré que le traitement intensifié était significativement survie HR, [% CI, -], P = INH-R TBMConclusions Un traitement intensément amélioré améliore la survie chez les patients avec INH-R TBM Les schémas thérapeutiques ciblés pour la TBM pharmacorésistante doivent être explorés plus avantEnregistrement des essais cliniquesISRCTN

méningite tuberculeuse, tuberculose, pharmacorésistance, isoniazide, lévofloxacineTuberculeuse La tuberculose est la forme la plus meurtrière de tuberculose tuberculeuse, tuant environ un tiers des patients malgré un traitement antituberculeux Les rapports sur la tuberculose pharmacorésistante sont limités en raison de la rareté de la tuberculose. La prévalence de la résistance est globalement cohérente avec les taux de résistance Mycobacterium tuberculosis Le traitement optimal des TBM pharmacorésistantes est inconnu. L’isoniazide et la rifampicine sont les principaux médicaments utilisés dans le traitement de la TBM. l’isoniazide pénètre efficacement dans la barrière hémato-encéphalique et présente la plus forte activité bactéricide précoce de tous les médicaments de première ligne, tuant environ% de mycobactéries dans les premiers jours Malgré une faible pénétration dans le LCR, la rifampicine est très active dans les jours qui suivent, contre Mycobacter à la fois ia Le rôle complémentaire de l’isoniazide et de la rifampicine est illustré par la mortalité élevée des patients atteints de TBM multirésistante aux antibiotiques confirmés, qui approche le% en cas de traitement de première intention standard et le% en traitement de deuxième intention La résistance à l’isoniazide a également été associée à la mortalité en TBM. Chez les patients américains, le TBM résistant à l’isoniazide était associé au risque relatif de décès, [% intervalle de confiance {IC}, -] indépendamment du statut VIH du virus de l’immunodéficience humaine. TBM était associée à un taux de risque de mortalité [HR], [% IC, -] plus élevé chez les sujets infectés par le VIH, mais pas chez les sujets non infectés par le VIH Dans un essai randomisé en double aveugle, une dose plus élevée de rifampicine et de lévofloxacine serait bénéfique aux patients atteints de TBM Bien que l’essai n’ait pas montré de bénéfice global du traitement intensifié, les résultats suggèrent une mortalité réduite dans les infections résistantes à l’isoniazide HR, [% CI, -], P = Des doses plus élevées de rifampicine sont associées à une EBA plus élevée et peuvent améliorer l’exposition intracrânienne Les fluoroquinolones ont une activité antituberculeuse comparable à celle de l’isoniazide Levofloxacin Dans le TBM résistant à l’isoniazide, l’addition de ces agents au traitement de première ligne peut remplacer la perte de la destruction bactérienne précoce par l’isoniazide. Dans notre essai, un traitement intensifié a été initié au apparition du traitement quel que soit le profil de résistance aux médicaments des mycobactéries Cette analyse de sous-groupe décrit l’effet d’un traitement intensifié sur les résultats dans les TBM pharmacorésistantes

Méthodes

Conception de l’étude et participants

Les patients ont été recrutés dans des hôpitaux de référence à Ho Chi Minh Ville, Vietnam. Le protocole complet et les résultats primaires sont publiés ailleurs. En bref, les adultes avec un diagnostic clinique de TBM étaient admissibles. tache d’encre; grossesse connue ou suspectée; Contre-indications de laboratoire à la thérapie antituberculeuse; MDR TBM diagnostiqué avant l’inscription; L’essai a été approuvé par le Comité d’éthique de la recherche tropicale d’Oxford et les commissions d’examen institutionnel de l’hôpital pour les maladies tropicales et de l’hôpital Pham Ngoc Thach et du ministère de la Santé, Vietnam

Traitement

Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement standard ou un traitement intensif. Le traitement standard était composé d’isoniazide mg / kg / jour, rifampicine mg / kg / jour, pyrazinamide mg / kg / jour et éthambutol mg / kg / jour ou streptomycine mg / kg / jour pendant plusieurs mois , suivis par la rifampicine et l’isoniazide aux mêmes doses pendant des mois. Les patients précédemment traités pour la tuberculose ont reçu de la streptomycine ou de l’éthambutol pendant les premiers mois. Le traitement intensif consistait en un traitement standard avec une dose supplémentaire de rifampicine en mg / kg / jour. une dose totale de mg / kg / jour, et lévofloxacine mg / kg / jour pour les premières semaines de traitement. Pour les patients infectés par M tuberculose résistante à la rifampicine et / ou à l’isoniazide lors des tests de sensibilité aux médicaments, le traitement a été ajusté à la discrétion du patient. clinicien traitant, guidé par la susceptibilité de l’organisme En général, la résistance à l’isoniazide a été traitée avec un mg de fluoroquinolone lévofloxacine et, dans le cas, de la moxifloxacine mg jusqu’au traitement nt fin; de temps en temps, des aminoglycosides kanamycine mg / kg / jour ont été utilisés au début du traitement. Cependant, l’ajustement du traitement n’était pas uniforme entre les centres, car les schémas optimaux ne sont pas connus. Un sous-groupe a reçu un traitement additionnel avec au moins une fluoroquinolone. , mais le traitement n’a pas été ajusté chez tous les patients. Les patients présentant une infection résistante à la rifampicine ont été traités avec des fluoroquinolones et un agent injectable, en plus d’au moins d’autres médicaments actifs. Tous les patients ont reçu dexaméthasone pendant les premières semaines décrites précédemment. Les patients infectés par le VIH ont reçu un traitement antirétroviral selon les directives vietnamiennes

Évaluation du résultat

Le résultat principal était la mort pendant le suivi de mois Les patients ont été contrôlés pour la toxicité médicamenteuse, la détérioration neurologique et d’autres paramètres cliniques Un résultat secondaire était le délai avant le premier nouvel événement neurologique ou le décès Les nouveaux événements neurologiques ont été définis comme événements après l’inscription: symptômes cérébelleux; une détérioration du coma / de la conscience ou une chute du score de Glasgow Coma Scale de ≥ points pendant ≥ jours par rapport au score le plus élevé précédemment enregistré; paralysie du nerf crânien; hémiplégie, paraplégie, tétraplégie ou monoplégie; détérioration neurologique nécessitant une ventilation; des saisies; ou Hernie cérébrale L’invalidité a également été évaluée comme un résultat secondaire basé sur les questions simples et le score de Rankin modifié et classé comme un bon résultat, un résultat intermédiaire, une invalidité grave ou la mort, comme décrit précédemment [,,]

Enquêtes

Les patients ont subi une ponction lombaire au départ Les échantillons de LCR ont été centrifugés à g pendant quelques minutes. Le surnageant a été prélevé pour laisser un dépôt -mL, qui a été coloré par Ziehl-Neelsen, testé par Xpert MTB / RIF et cultivé par Bactec MGIT Becton Dickinson. ont été testés pour la sensibilité à la rifampicine, à l’isoniazide, à la streptomycine et à l’éthambutol en utilisant un kit Bectec MGIT SIRE Becton Dickinson suivant les instructions du fabricant, contenant les concentrations critiques suivantes: streptomycine μg / mL, isoniazide μg / mL, rifampicine μg / mL et éthambutol μg / mL

Catégories de résistance

La résistance a été catégorisée sur la base des résultats de MGIT DST réalisée contre la rifampicine, l’isoniazide, sur des échantillons de référence définis comme échantillons prélevés entre les jours précédant ou suivant l’enrôlement du LCR, mais aussi les expectorations, le liquide gastrique ou le sang. ont été définis: MDR: résistance à la fois à l’isoniazide et à la rifampicineRifampicine résistante à la rifampicine: résistance à la rifampicine, résistante à l’isoniazide isoniazide INH-R: résistance à l’isoniazide, sensible à la rifampicineNon isoniazide ou à la rifampicine INH-S RIF-S: pas de résistance à l’isoniazide ou rifampicine Dans toutes les catégories, une résistance à la streptomycine et / ou à l’éthambutol peut être présente

Analyses statistiques

Les caractéristiques de base pour chacune des catégories de résistance ont été résumées comme intervalle interquartile médian [IQR] pour les données continues et le pourcentage numérique pour les données catégoriques. Les variables cliniques associées aux catégories de résistance spécifiées ont été évaluées par analyse univariée. Le test de Kruskal-Wallis Test exact de Fisher pour les comparaisons entre les paramètres catégoriques Les estimations de Kaplan-Meier ont été utilisées pour représenter la survie des patients dans les catégories de résistance définies, par bras de traitement randomisé La survie globale et le délai jusqu’au premier nouvel événement neurologique ont été modélisés en utilisant la régression de Cox en tant que principale covariable et ajustement supplémentaire pour le groupe de traitement randomisé, grade de sévérité TBM et statut VIH Le résultat de l’invalidité ordinale a été modélisé en utilisant un modèle de régression logistique proportionnelle et les mêmes covariables. L’effet du traitement intensifié sur la survie dans le groupe INH-R a été modélisé avec un modèle de régression de Cox stratifié par grade de sévérité TBM et statut VIH selon la publication de l’essai primaire Pour disséquer l’impact des modifications de traitement ultérieures avec fluoroquinolones chez les sujets INH-R, « fluoroquinolone usage » a été assigné comme covariable dépendant du temps le jour de début de l’étude était le jour de début de l’étude chez les sujets randomisés pour un traitement intensifié ou le jour de l’étude correspondant au début de l’administration de fluoroquinolone si elle était initiée dans le bras témoin dans un modèle de régression de Cox additionnel. degré de sévérité et statut VIH Cela signifie que l’utilisation des fluoroquinolones a été modélisée pour affecter uniquement le danger, c’est-à-dire le taux de mortalité à partir du moment où le traitement aux fluoroquinolones a effectivement commencé. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées

RÉSULTATS

Les caractéristiques de base

Au total, les patients ont été randomisés d’avril à juin. Parmi ceux-ci, les résultats de l’antibiogramme étaient les suivants:% INH-R,% patients MDR,% patient RIF-R et% patients sensibles aux deux médicaments. les patients avaient une infection totalement sensible Figure La co-infection par le VIH a été retrouvée chez% des patients Les patients des différentes catégories de résistance avaient une présentation clinique similaire, bien que les patients infectés par INH-R ou MDR étaient plus susceptibles de déclarer un épisode antérieur d’infection tuberculeuse. En particulier, le score de la MRC du British Medical Research Council sur la présentation et les résultats radiographiques thoraciques étaient similaires entre les groupes, et les résultats du LCR étaient également similaires, bien que statistiquement non significatifs.

Diagramme de flux d’étude * Neuf patients ayant une résistance à l’isoniazide détectés et randomisés pour un traitement intensif ont reçu un ajustement thérapeutique avec l’ajout d’au moins une fluoroquinolone † Quinze patients ayant une résistance à l’isoniazide détectés et randomisés au traitement standard ont reçu un ajustement du traitement. addition d’au moins une fluoroquinolone ‡ Quatre patients ayant une résistance à la rifampicine détectés et randomisés pour un traitement intensif ont reçu un ajustement du traitement avec au moins une fluoroquinolone. Pour les patients, cela faisait partie d’un traitement de seconde intention. Le lévofloxacine et l’amikacine deux patients qui avaient une résistance à la rifampicine détectée et ont été randomisés pour recevoir un traitement standard avec au moins une fluoroquinolone. Un patient avec une monorésistance à la rifampicine a reçu ce traitement dans le cadre d’un traitement de deuxième ligne. n’a reçu que de la lévofloxacine supplémentaire et aucun autre agent de seconde intention. Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; EMB, éthambutol; FQN, fluoroquinolone; INH, isoniazide; mono, monorésistance; RIF, rifampicine; STR, streptomycineFigure View largeTélécharger Diagramme de flux d’étude * Neuf patients ayant une résistance à l’isoniazide détectée et randomisée pour un traitement intensif ont reçu un ajustement thérapeutique avec l’ajout d’au moins une fluoroquinolone † Quinze patients ayant une résistance à l’isoniazide détectés et randomisés au traitement standard ont reçu un ajustement thérapeutique avec l’ajout d’au moins une fluoroquinolone ‡ Quatre patients qui avaient une résistance à la rifampicine détectée et ont été randomisés pour un traitement intensif ont reçu un ajustement du traitement avec au moins une fluoroquinolone Pour les patients, cela faisait partie d’un traitement de deuxième ligne. T Deux patients ayant une résistance à la rifampicine détectée et randomisés pour un traitement standard ont reçu un ajustement thérapeutique avec au moins une fluoroquinolone. Un patient avec une monorésistance à la rifampicine a reçu ce traitement dans le cadre d’une thérapie de deuxième ligne. résistance et a reçu seulement lévofloxacine supplémentaire et aucun autre agent de deuxième ligne Abréviations: CSF, liquide céphalo-rachidien; EMB, éthambutol; FQN, fluoroquinolone; INH, isoniazide; mono, monorésistance; RIF, rifampicine; STR, streptomycine

Tableau Caractéristiques de base Caractéristique Non ou autre Résistance n = Résistance INH n = RIF Résistante ou MDR n = Tous les patients n = P Valuea Nombre de patients / / / / Âge, y, médiane IQR – – – – Sexe masculin Poids, kg, médiane IQR – – – – Durée de la maladie, d, médiane IQR – – – – Épisode précédent de TB & lt; Infection par le VIH Paralysie du nerf crânien Hémiplégie Paraplégie Quadriplégie Score GCS, médiane IQR – – – – Indice MRCb Sodium sérique, mmol / L, médiane IQR – – – – Radiographie thoracique Coïncidant avec la tuberculose TB Miliaire Anormal autres Résultats normaux du LCR Nombre de cellules leucocytaires / μL, médiane IQR – – – – Lymphocytes,%, médiane IQR – – – – Niveau de protéines, g / L, médiane IQR – – – – Lactate, mmol / L, médiane IQR – – – – Glucose, mmol / L, médiane IQR – – – – Ratio LCR / glycémie, médiane I QR – – – – Frottis de Ziehl-Neelsen positif Résultat Xpert positif Durée de l’admission initiale, d, médiane IQR -w – – – Caractéristique Non ou autre Résistance n = INH Résistant n = RIF Résistant ou MDR n = Tous les patients n = P Valuea Nombre de patients / / / / Age, y, médiane IQR – – – – Sexe masculin Poids, kg, médiane IQR – – – – Durée de la maladie, d, médiane IQR – – – – Épisode précédent de TB & lt; Infection par le VIH Paralysie du nerf crânien Hémiplégie Paraplégie Quadriplégie Score GCS, médiane IQR – – – – Indice MRCb Sodium sérique, mmol / L, médiane IQR – – – – Radiographie thoracique Coïncidant avec la tuberculose TB Miliaire Anormal autres Résultats normaux du LCR Nombre de cellules leucocytaires / μL, médiane IQR – – – – Lymphocytes,%, médiane IQR – – – – Niveau de protéines, g / L, médiane IQR – – – – Lactate, mmol / L, médiane IQR – – – – Glucose, mmol / L, médiane IQR – – – – Ratio LCR / glycémie, médiane I QR – – – – Frottis de Ziehl-Neelsen positif Résultat Xpert positif Durée de l’admission initiale, d, médiane IQR -w – – – Abréviations: CSF, liquide céphalo-rachidien; GCS, Glasgow Coma Scale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; INH, isoniazide; IQR, intervalle interquartile; MDR, multirésistant aux médicaments; MRC, British Medical Research Council; RIF, rifampicine; Tuberculose, tuberculose; WBC, cella de sang blancLes statistiques de résumé sont fréquence% pour IQR catégorique et médiane pour les variables continues Les valeurs P sont basées sur des données catégoriques de test exact de Fisher ou le test continu Kruskal-Wallis indique que les critères modifiés du British Medical Research Council signes neurologiques de base; grade, un score de – ou avec des signes neurologiques focaux; et note, un score de ≤View Large

Il est temps de diagnostiquer la résistance aux médicaments et d’ajuster le traitement avec les fluoroquinolones

Le délai médian de diagnostic de l’INH-R chez les patients résistants à l’INH était de jours IQR, – jours Lorsque la résistance aux médicaments était détectée avant plusieurs jours, l’intervention était arrêtée sans insu, si des ajustements étaient apportés au traitement. le bras de la norme de soin, a ensuite été ajusté leur traitement, en ajoutant au moins une fluoroquinolone lévofloxacine, n =; moxifloxacine, n = après un délai médian à l’initiation de jours IQR, – jours Dans le groupe de traitement intensifié n =, les patients INH-R ont reçu un traitement additionnel de fluoroquinolone lévofloxacine, avec un délai médian de traitement de l’ajustement des jours IQR, – jours. Les patients recevant un ajustement du traitement et ceux qui ne l’ont pas reçu dans le tableau supplémentaire Caractéristiques, résultat et prise en charge médicamenteuse des patients atteints de MDR TBM sont présentés dans le Tableau supplémentaire Un patient avait RIF-R détecté par Xpert MTB / RIF et a reçu un traitement par lévofloxacine partie du traitement de deuxième intention, jours après le début du traitement TBM Trois patients atteints d’une infection à MDR détectés par Xpert MTB / RIF ont été traités avec de la lévofloxacine supplémentaire dans le cadre d’un traitement de deuxième ligne avec un délai médian de traitement de jours IQR, – jours. MDR TBM a reçu de la lévofloxacine supplémentaire, mais pas un traitement de deuxième ligne, dans chaque bras Figure

Résultat

Dans l’ensemble,% de patients sont décédés pendant le suivi: de% dans la catégorie INH-R, de% dans le groupe MDR / RIF-R et de% dans la catégorie INH-S RIF-S Figure A Régression multivariée de Cox identifiée VIH infection HR, [% IC, -], P & lt; , degré de sévérité de la maladie HR, [% CI, -] pour le grade vs; HR, [% CI, -] pour le grade vs; P & lt globalement et infection à MDR HR, [% IC, -], P & lt; en tant que prédicteurs indépendants de la mort, mais pas de traitement intensifié HR, [% CI, -], P = ou INH-R HR, [% CI, -], P =, compatible avec les prédicteurs précédents

Figure View largeTélécharger slideTemps à l’analyse par catégorie de résistance et le virus de l’immunodéficience humaine VIH statut A, Kaplan-Meier KM estimations de survie pendant les mois par catégorie de résistance B, KM estimations du critère de temps combiné à un nouvel événement neurologique ou décès par catégorie de résistance C, les estimations km de survie selon la catégorie de résistance de patients non infectés par le VIH D, les estimations km de survie selon la catégorie de résistance de patients infectés par le VIH La ligne gris clair représente les patients atteints de TBM de la méningite tuberculeuse sans INH isoniazide ou la rifampicine résistance RIF La ligne gris foncé représente les patients avec TBM avec résistance à l’INH, mais pas de résistance RIF La ligne noire représente les patients avec TBM avec résistance RIF ou multirésistance aux antibiotiques Abréviations: INH, isoniazide; MDR, résistance multidrogue; RIF, rifampicinFigure Voir largeDownload analyse Slidetime à l’événement par catégorie de résistance et le virus de l’immunodéficience humaine statut VIH A, les estimations Kaplan-Meier KM de survie au cours des mois par catégorie de résistance B, les estimations KM de point final combiné de temps à un nouvel événement neurologique ou de décès catégorie de résistance C, les estimations km de survie selon la catégorie de résistance de patients non infectés par le VIH D, les estimations km de survie selon la catégorie de résistance de patients infectés par le VIH La ligne gris clair représente les patients atteints de TBM de la méningite tuberculeuse sans INH isoniazide ou la rifampicine résistance RIF Le plus sombre ligne grise représente les patients avec TBM avec résistance à l’INH, mais pas de résistance RIF La ligne noire représente les patients avec TBM avec résistance RIF ou multirésistance aux antibiotiques Abréviations: INH, isoniazide; MDR, résistance multidrogue; RIF, patients atteints de rifampicine,% patients ont atteint le critère combiné de nouvel événement neurologique et décès:% événements neurologiques chez les survivants,% événements neurologiques avec décès ultérieur et% décès chez les patients sans événement neurologique enregistré antérieurement La régression ajustée de Cox a montré un effet significatif de HR, [% CI, -], P = Figure La mortalité chez les patients infectés par le VIH a été augmentée Figure C et D Bien que la mortalité soit apparue plus élevée dans l’INH-R que chez ceux sans résistance dans ce sous-groupe, la comparaison n’atteint pas la signification statistique HR ajustée, [% IC, -], P = Figure DTune tendance non significative vers une plus grande invalidité aux mois dans la catégorie INH-R cumulative OU, [% CI, -], P = Trois des survivants du groupe MDR / RIF-R sont restés gravement handicapés Tableau

Tableau Invalidité à mois par catégorie de résistance Invalidité Non ou autre Résistance n = INH Résistant n = RIF Résistant ou MDR n = Cotes cumulatives Ratioa% CI P Valeur Bon INH: Intermédiaire – RIF sévère MDR: Décès – & lt; Invalidité Non ou autre résistance n = INH Résistant n = RIF Résistant ou MDR n = Cotes cumulatives Ratioa% CI P Valeur Bon INH: Intermédiaire – RIF sévère MDR: Mort – & lt; Les données sont présentées sous la forme Non%, sauf indication contraire. Abréviations: CI, intervalle de confiance; INH, isoniazide; MDR, résistance multidrogue; RIF, rifampicine monoresistancea odd ratios cumulatifs pour INH et RIF MDR par rapport à aucune ou autre résistance ont été obtenues à partir d’un modèle de régression logistique probabiliste proportionnelle avec la catégorie de résistance comme covariable principal et ajustement pour le statut du virus de l’immunodéficience humaine, la sévérité de la méningite tuberculeuse et traitement randomisé Les isolats d’ArmView LargeSeventy-8 INH-R étaient disponibles pour l’analyse moléculaire:% présentaient des mutations dans la région de KatG associées à une résistance élevée,% présentaient des mutations dans la région promotrice inhA associée à une faible résistance et% aucune mutation identifiée. par mutation de résistance est montrée en Figure supplémentaire Les mutations de résistance n’étaient pas associées à la mortalité par la régression de Cox ajustée HR, [% CI, -], P =

Traitement intensifié

L’effet global du traitement intensifié randomisé sur la survie en INH-R et MDR / RIF-R est montré dans la figure dans INH-R TBM, quand stratifié par la sévérité de la maladie et le statut VIH, le HR de mort de traitement intensifié vs traitement standard était% CI, -, P = Pour le résultat combiné de nouvel événement neurologique ou de décès chez les patients INH-R, la HR stratifiée du traitement intensifié était% CI, -, P = Figure C Traitement intensif semblant être principalement bénéfique chez les patients non infectés par le VIH avec une infection résistante à l’isoniazide Figure D et E Parmi les patients non infectés par le VIH,% sont décédés dans le bras de traitement standard, comparé à% dans le bras de traitement intensifié HR, [% CI, -], P = Figure D de% des patients infectés par le VIH ayant une résistance à l’isoniazide sont morts dans le bras de traitement standard, comparé à% dans le bras de traitement intensifié HR, [% CI, -], P = Figure E

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveTemps de l’analyse par traitement randomisé A, Globalement-survie de mois par bras randomisé des patients résistants à l’isoniazide, rifampicine-sensibles INH-R catégorie B, Survie dans l’ensemble du mois par bras de traitement randomisé des patients dans le rifampicine multirésistance aux médicaments de catégorie C, délai avant nouvel événement neurologique ou décès par traitement randomisé des patients des catégories IN et E de l’INH-R, Survie globale par traitement randomisé du virus de l’immunodéficience humaine chez les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH. la régression de Cox de la catégorie INH-R a été stratifiée par grade de sévérité de la méningite tuberculeuse et statut VIH Abréviations: IC, intervalle de confiance; HR, hazard ratioFigure View largeTélécharger DiapositiveTime-to-événement analyse par traitement randomisé A, Survie globale par bras randomisé des patients de l’INH-R résistant à l’isoniazide, sensibles à la rifampicine de catégorie B, Survie dans l’ensemble du mois par bras de traitement randomisé de patients atteints de multirésistance à la rifampicine de catégorie C, délai avant nouvel événement neurologique ou décès par traitement randomisé de patients des catégories IN et E de l’INH-R, Survie globale par traitement randomisé du virus de l’immunodéficience humaine infecté par le VIH et non infecté par le VIH Les patients de la catégorie INH-R de la cohorte Cox ont été stratifiés en fonction de la sévérité de la méningite tuberculeuse et du statut sérologique. Abréviations: IC, intervalle de confiance; HR, rapport de risque

Effet de l’ajustement du traitement pour l’INH-R

Pour extraire l’effet des ajustements thérapeutiques sur la sur- ou sous-estimation de l’effet du traitement intensifié précoce en INH-R TBM, nous avons effectué des analyses exploratoires tenant compte de ces ajustements tardifs. Deux modèles de régression Cox ont été créés, incluant l’utilisation des fluoroquinolones. Dans le groupe INH-R, les patients ont reçu un traitement avec au moins une fluoroquinolone dans le cadre d’un traitement intensifié n =, précoce ou ciblé INH-R traitement tardif, alors que les patients ne recevaient aucun traitement intensifié ou ajusté pendant les mois de traitement Parmi ceux recevant un traitement intensifié ou un ajustement avec fluoroquinolone,% sont décédés Dans le groupe traitement standard, sans ajustement du traitement, de% patients sont décédés Cox la régression a montré un bénéfice significatif de « l’utilisation de fluoroquinolone » globale sur la survie HR, [% CI, -], P =, st ratifié par degré de sévérité de la maladie et infection par le VIH Un bénéfice significatif de l’ajustement ultérieur n’a pu être établi dans cette population HR, [% IC, -], P = Tableau En outre, le second modèle a montré un effet plus prononcé sur le traitement immédiat HR, affectant la survie à partir du moment de la randomisation que de l’initiation subséquente HR, affectant la survie seulement à partir du début du traitement par fluoroquinolone, suggérant qu’un traitement plus rapide aux fluoroquinolones est préférable

Tableau Effet du traitement intensifié et ajusté sur la méningite tuberculeuse résistante à l’isoniazide et à la rifampicine Ratio de risque% CI P Valeur Utilisation de fluoroquinolone à tout momenta Traitement intensifié ou ajusté Tdc – Catégorie de référence de grade MRC – – Infection VIH Catégorie de référence non infectée Infected – Effet des ajustements ultérieurs b Régime d’ajustement tardif Tdc – Bras randomisé Catégorie de référence du traitement standard Traitement intensifié – Catégorie de référence MRC – – Infection par le VIH Catégorie de référence non infectée Infectée – Traitement Taux de risque% CI P Valeur Utilisation de fluoroquinolone à tout momenta Traitement intensifié ou ajusté Tdc – MRC catégorie de référence de grade – – Infection par le VIH Réfé catégorie de rente infectée – Effet des ajustements ultérieursb Régime d’ajustement tardif Tdc – Bras randomisé Catégorie de référence de traitement standard Traitement intensifié – Catégorie de référence de grade MRC – – Infection par le VIH Catégorie de référence non infectée Infectée – Abréviations: IC, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MRC, Conseil de recherches médicales; Tdc, régression de covariateaCox dépendant du temps incluant l’enrichissement du traitement avec une fluoroquinolone comme covariable dépendant du temps, ajusté pour la méningite tuberculeuse TBM degré de gravité MRC et régression VIH statusbCox incluant seulement l’ajustement tardif du traitement comme covariable dépendant du temps, alors que l’allocation du traitement est traitée en tant que covariable de référence, corrigé pour le degré de sévérité du TBM et le statut VIH. Quatre-vingt-six patients de la catégorie résistante à l’isoniazide et sensibles à la rifampicine ont été inclus dans l’analyse.

TBM multirésistant aux médicaments

Au total, les patients avaient une MDR et le patient avait un RIF-R TBM Le délai médian avant décès des patients MDR était de jours IQR, – jours Dans le groupe MDR / RIF-R combinés, les patients recevaient un traitement de seconde ligne conformément aux directives du programme tuberculose vietnamien. comprenant un aminoglycoside injectable, de la kanamycine mg / kg / jour; un fluoroquinolone, lévofloxacine mg / jour; pyrazinamide mg / kg / jour; et au moins d’éthionamide – g / kg / jour, prothionamide – mg / kg / jour, cyclosérine – mg / kg / jour ou acide para-aminosalicylique g / jour Quatre patients recevant un traitement de deuxième intention et un patient sous traitement standard ont survécu plusieurs mois Tous les autres patients sont décédés, avec un délai médian de mort de jours IQR, – jours Un résumé des caractéristiques individuelles du patient et le traitement sont donnés dans le tableau supplémentaire La taille de l’échantillon était trop petite pour détecter l’efficacité potentielle du traitement intensifié HR, [% CI, – ], P = Figure B

DISCUSSION

Dans notre étude contrôlée randomisée à l’aveugle sur l’intensification du traitement antituberculeux de la TBM, l’intensification du traitement a permis de réduire la mortalité due à l’infection par l’INH-R. Cette découverte est cruciale, car la résistance à l’isoniazide est L’amélioration du traitement aura un impact sur la mortalité et la morbidité de la TBM Une proportion considérable d’isolats de référence était INH-R%, reflétant l’incidence élevée de tuberculose résistante à l’isoniazide au Vietnam. Nous avons effectué une régression de Cox ajustements de traitement pertinents pour les infections pharmacorésistantes Ceci a montré que les bénéfices du traitement en INH-R étaient principalement générés par l’intervention randomisée précoce. Nous n’avons pas pu établir si les fluoroquinolones amélioraient les résultats de l’INH-R TBM lorsqu’ils sont ajoutés plus tard dans le traitement basé sur la DST. les résultats soulignent la nécessité d’améliorer la détection précoce de la pharmacorésistance. Xpert MTB / RIF a facilité le diagnostic précoce de la résistance à la rifampicine et l’initiation du traitement de deuxième intention Xpert MTB / RIF a été recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé pour une utilisation directe sur le LCR en tant que test de diagnostic initial Cependant, la résistance à l’isoniazide ne peut pas être détectée par la cartouche Xpert actuelle. Les tests par sonde de ligne, tels que le génotype MTBDR Hain Life-Science, Nehren, Allemagne, peuvent détecter la résistance à la rifampicine et à l’isoniazide. utilisation, ces dosages peuvent être utilisés sur des bactéries cultivées à partir d’échantillons de LCR, ce qui devrait réduire le temps de détection de la résistanceElle de% de ceux avec MDR / RIF-R TBM est mort par mois Parmi les survivants, a reçu un traitement de première ligne précoce, basé sur les résultats des tests de résistance Xpert MTB / RIF Le diagnostic précoce de MDR TBM permet l’induction de régimes de deuxième intention, mais peu de données sont disponibles pour guider l’adaptation du régime. Les limites de cette étude incluent le potentiel de patients atteints de maladies pharmacorésistantes, en raison des sensibilité de la culture de CSF Seul% / avait un profil de résistance aux médicaments connu; L’impact de la résistance sur les patients restants n’a pas pu être évalué. La culture positive du LCR peut être liée à des charges bactériennes plus élevées et à des résultats moins bons, ce qui pourrait fausser nos résultats Nous n’avons pas de concentrations inhibitrices minimales ni de données pharmacocinétiques pour l’isoniazide. conjointement comme intervention; Des doses plus élevées de rifampicine ont été associées à des résultats améliorés dans une étude indonésienne . En outre, l’impact du traitement ultérieur non randomisé par les fluoroquinolones sur les résultats est difficile à évaluer étant donné le petit nombre de patients. En conclusion, un traitement précoce intensifié augmente la survie chez les patients atteints de TBH INH-R La détection précoce de la TBM pharmacorésistante est essentielle pour améliorer les résultats

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Remarques

Déni de responsabilité Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception, l’interprétation ou la publication de l’étude. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Wellcome Trust, Royaume-Uni et la Fondation Li Ka Shing, Hong Kong LGPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêts signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués