Tolevamer, un nouveau polymère non-antibiotique, comparé à la vancomycine dans le traitement de la diarrhée associée à Clostridium difficile d’intensité légère à modérée

Contexte Les thérapies antibiotiques actuelles pour la diarrhée associée à Clostridium difficile ont des limites, y compris la progression vers une maladie grave, une diarrhée récidivante associée au C difficile et la sélection de pathogènes nosocomiaux Tolevamer, un polymère anionique soluble de haut poids moléculaire qui lie les toxines C Dans cette étude de phase II en laboratoire, multicentrique, randomisée, en double aveugle, à contrôle actif et en parallèle, les patients atteints de diarrhée légère à modérément sévère associée au C difficile ont été randomisés pour recevoir g de téolamère par n =, g de tolévamère par jour n =, ou mg de vancomycine par jour n = Le paramètre d’efficacité primaire était le temps de résolution de la diarrhée, défini comme le premier jour de jours consécutifs où le patient avait des selles dures ou formées ⩽ selles de consistance lâche ou aqueuseRésultats Dans la population de l’étude per-protocole, la résolution de la diarrhée a été atteint en% des patients recev ng g de tolevamer par jour temps médian à la résolution de la diarrhée, jours; % intervalle de confiance, – jours, en% de patients recevant g de tolevamer par jour temps médian à la résolution de la diarrhée, jours; % intervalle de confiance, – jours, et en% des patients recevant le temps médian de vancomycine pour la résolution de la diarrhée, jours; Intervalle de confiance en%, – jours Le tolévamère administré à raison de g par jour s’est révélé non inférieur à la vancomycine administrée à la posologie de mg par jour en ce qui concerne le délai de résolution de la diarrhée P = et était associé à une tendance vers une récidive plus faible Tolevamer était bien toléré mais était associé à un risque accru d’hypokaliémie viagrahomme.com. Conclusions Le tolevamère, un nouveau liant polystyrène des toxines A et B du C difficile, traite efficacement la diarrhée légère à modérée et mérite un développement clinique plus poussé.

Diarrhée associée à Clostridium difficile La DACD est fondamentalement un trouble microbien écologique dans lequel le pathogène, une fois introduit, peut proliférer dans un environnement intestinal débarrassé de la flore intestinale normale et concurrente par chimiothérapie antimicrobienne Le risque de développer une maladie clinique, plutôt que la colonisation asymptomatique et le risque de DACD récidivante sont augmentés chez les personnes qui ne développent pas une réponse immunitaire suffisante à la toxine A L’incidence de la DACD semble augmenter au Canada, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Au cours de la dernière décennie, l’Agence de protection de la santé du Royaume-Uni a signalé une augmentation du nombre de cas, ce qui représente un taux de cas deux fois plus élevé que celui enregistré dans Le – foyer de DACD au Québec, Canada, qui était en grande partie le résultat de l’introduction d’une nouvelle souche hypertoxigène, a augmenté les taux de cas à & gt; Une augmentation des taux de DACD met en évidence des facteurs de sélection des antibiotiques, des mesures de lutte contre l’infection et des carences dans les traitements actuels de la maladie du C difficile. Traitement par la vancomycine Le métronidazole est le traitement de première intention privilégié en raison du faible coût et de la diminution de la pression de sélection pour la résistance à la vancomycine, mais il est probable que le métronidazole soit associé à un risque de récidive de 2%. Cependant, des études observationnelles récentes ont remis en question l’efficacité du métronidazole pour le traitement de la MACD, à la fois en termes de réponse primaire suboptimale et de taux de récurrence plus élevés que prévu [ ,] Tolevamer est un polymère anionique soluble, de haut poids moléculaire & gt; kDa qui lie de manière non covalente les toxines A et B du C. difficile, Des hamsters syriens infectés par C difficile ont été durablement guéris de l’infection et protégés contre la récidive par le tolevamère On suppose que le mécanisme unique d’action du tolevamer est la neutralisation des toxines. que l’activité antibactérienne – devrait résorber la DACD et, en permettant la restauration du microbiote normal en l’absence de suppression antibiotique, se traduira par un taux de récidive plus faible. La présente étude est une comparaison multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée -g par jour ou -g par jour des régimes de tolevamer avec de la vancomycine pour le traitement de la DACD

Matériaux et méthodes

Patients Des patients, hommes et femmes, âgés de ⩾ ans et présentant des conditions médicales non mortelles et des CDAD confirmés, récidivants ou présumés récurrents, légers ou modérément sévères, ont été sélectionnés pour leur admission à l’étude. symptômes: ⩽ selles, inconfort abdominal absent à modéré et ⩽ épisode de vomissement. Les patientes ne pouvaient pas être enceintes et devaient utiliser une contraception. Les patientes devaient avoir des selles molles ou aqueuses pendant la période précédant l’inscription pour se rencontrer. la définition de l’étude pour la diarrhée Les patients ayant eu un premier épisode de DACD devaient démontrer un résultat positif au test de toxine C difficile dans les jours précédant l’inscription; les patients présentant une CDAD récidivante présumée peuvent soit démontrer un résultat positif au test de toxine C difficile dans les jours précédant l’inscription ou avoir un échantillon de selles prélevé pour le test h après l’enrôlement et démontrer un résultat positif quelques jours après l’inscription. Les patients qui n’ont pas démontré un résultat positif ont été retirés de l’étude et ont suivi les procédures de sécurité en fin de traitement. Le comité d’éthique ou le comité d’éthique de chaque centre a approuvé l’étude. menées conformément aux bonnes pratiques cliniques des États-Unis, à la Conférence internationale sur l’harmonisation, à la Déclaration d’Helsinki et à toutes les lois et réglementations applicables. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé et écrit. l’un des éléments suivants dans la période -h précédant l’inscription: & gt; selles; douleur abdominale sévère et persistante ou distension & gt; h en durée attribuée à CDAD; ⩾ épisodes de vomissements; et une température de 0 ° C attribuée à la DACD D’autres critères d’exclusion comprenaient l’un des résultats suivants du test de potassium K sérique dans la période -h précédant l’inscription: niveau K & lt; mEq / L; Niveau K & lt; mEq / L et des antécédents d’ischémie cardiaque, d’insuffisance cardiaque congestive ou d’hypertrophie ventriculaire gauche; et niveau K & lt; mEq / L et des antécédents d’arythmies cardiaques ou la réception actuelle de patients digoxine qui devaient continuer à recevoir le régime antibiotique inducteur de CDAD pour & gt; jours ont été exclus de l’entrée de l’étude Les patients souffrant de diarrhée due à une autre cause connue, les patients atteints de diarrhée chronique active non liée à la DACD, et les patients qui ont reçu & gt; L’objectif principal de cette étude était de comparer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du tolevamère et de la vancomycine pour le traitement de la DACD légère à modérée. Les objectifs secondaires étaient de comparer la résolution des symptômes à la vancomycine ou au métronidazole. Etude de l’étude de phase II multicentrique, randomisée, en double aveugle, double-placebo, à contrôle actif et en parallèle, menée dans des centres aux États-Unis, au Royaume-Uni et au Canada. pour recevoir des capsules par voie orale de tolevamer g administré fois par jour ou g fois par jour pendant des jours ou vancomycin administré à une dose de mg fois par jour pendant des jours et un placebo correspondant sans tenir compte de la consommation alimentaire concomitante pour les patients nécessitant la poursuite de la Antibiothérapie systémique induisant des CDAD avec causalité déterminée par l’investigateur aux jours, tolevamer ou placebo, mais pas la vancomycine pourrait être prolongée pendant une période correspondante pour protéger le patient contre les toxines C difficile tout en permettant le repeuplement de l’intestin avec la flore normale. La durée maximale thérapeutique était pas plus de jours Après le traitement de l’étude période de suivi, il y avait une période de suivi de – semaine, en fonction de la durée de la période de

Figure Vue large Diapositive Diagramme montrant la conception de l’étude La période de traitement supplémentaire consistait en des jours supplémentaires de tolevamère ou de placebo chez les patients continuant à recevoir la diarrhée associée à Clostridium difficile. Vue détailléeDésagrandissement Diagramme montrant le plan de l’étude Période de traitement supplémentaire a consisté en des jours de tolévamère supplémentaire ou de placebo chez des patients continuant à recevoir la diarrhée associée à Clostridium difficile. Antibiotique CDAD. Les évaluations cliniques de la diarrhée ont été déterminées sur la base du nombre de selles et de la consistance moyenne. Essais cliniques équipe infirmière et / ou investigateur après évaluation directe et interview des patients hospitalisés et par entretien téléphonique quotidien des patients externes sur les jours non cliniques La DACD récurrente après résolution a été définie comme étant ⩾ selles dans une période -h avec une consistance lâche ou aqueuse avec une résultat du test de xin ou présence de pseudomembranes et aucune autre étiologie probable Les événements indésirables et les médicaments concomitants ont été évalués quotidiennement; Le taux sérique de K a été évalué au moins tous les jours. Les patients externes ont été évalués lors d’un examen physique. Évaluation de l’efficacité et de la tolérance Le principal critère d’efficacité était le délai avant la disparition de la diarrhée. le patient avait un nombre quelconque de selles de consistance moyenne classées comme selles dures ou formées ou with avec une consistance moyenne de lâche ou aqueuse. Les paramètres d’efficacité secondaires étaient les suivants: nombre de selles, consistance moyenne des selles, gêne abdominale et récurrence score a été utilisé pour évaluer la consistance moyenne des selles, comme suit: dur,; formé, ; lâche, Les méthodes de la population en intention de traiter comprenaient tous les patients randomisés avec CDAD confirmée qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui avaient des données d’évaluation post-dosage. La population a été évaluée en fonction des caractéristiques cliniques de base et des données démographiques à l’aide d’un modèle d’analyse de la variance sur le terrain pour les facteurs continus et le test Cochran-Mantel-Haenszel CMH contrôlant les facteurs catégoriels Si le TTROD médian a été trouvé statistiquement significatif & lt; par rapport au groupe vancomycine -mg, il a été conclu que le régime de tolevamer n’était pas inférieur au schéma de vancomycine. L’analyse per protocole était l’évaluation primaire de la non-infériorité. Les valeurs de P ont été calculées en utilisant le test CMH. Le test de Chow pour évaluer la non-infériorité , et le test de Wald to pour évaluer le rapport de risque. Un échantillon de patients par bras a été calculé pour fournir le% de détecter la non-infériorité

Résultats

Dix patients n’ont pas été inclus dans le groupe d’analyse complet: ils se sont retirés de l’étude avant de recevoir des médicaments, ont été retirés en raison des résultats négatifs des tests de toxines et n’ont pas fait l’objet d’évaluations post-dose. les patients recrutés à partir de centres situés aux États-Unis [%], au Canada [%] et au Royaume-Uni [%] des patients ayant bénéficié d’une analyse complète ont été exclus de l’analyse per protocole pour les raisons suivantes: & lt; jours de patients sous traitement, <% conformité avec les patients traités par médicament à l'étude, résultat de dosage de toxine négatif et / ou pas de patients endoscopiques de confirmation, patients sans diarrhée, patients souffrant de diarrhée chronique, CDAD pour & gt; jours patients, présence d'un autre patient entéropathogène, et & gt; Les exclusions ont été réparties de façon similaire dans chacun des bras de l'étude. La population per protocole était composée de patients, recevant g de tolevamère par jour, recevant g de tolevamère par jour et recevant de la vancomycine. La période de traitement supplémentaire a été utilisée pour ~ Les données démographiques et les autres caractéristiques de base pour les patients du groupe d'analyse complète sont présentées dans le tableau. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement. Des profils démographiques similaires ont été observés dans le groupe. analyse de protocole

Tableau View largeTélécharger des données démographiques et des caractéristiques de base pour les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD dans le groupe d’analyse complèteTable View largeTélécharger Données démographiques et données de base pour les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD dans le groupe d’analyse complète La gravité de la diarrhée à l’entrée dans l’étude était similaire entre les groupes Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement dans les ensembles de données de l’analyse complète ou de l’analyse per protocole.

DiapositiveDétails de la télédétection Diarrhée associée au Clostridium difficile au dépistage chez les patients du groupe d’analyse complèteTable View largeTélécharger Diapositive Diarrhée associée au Clostridium difficile Diagnostic du CDAD lors du dépistage chez les patients du groupe d’analyse complet Points d’efficacité primaires Il y avait une différence de jour médiane TTROD entre les jours de groupe tolevamer -g et les jours de groupe vancomycine -mg, et la non-infériorité a été établie par rapport à une marge de non-infériorité de jours P = par test de Chow; Cependant, la dose -g de tolevamer s’est révélée inférieure à la dose -mg de vancomycine. P = par test de Chow pour TTROD Un total de% de patients ayant reçu -g doses de tolevamère a atteint une résolution, comparé au% de patients qui reçu -g doses de tolevamer P = par test CMH et% de patients qui ont reçu des doses -mg de vancomycine P & lt; par test CMH Cependant, la différence dans la proportion de patients atteignant une résolution avec la vancomycine et la proportion de patients obtenant une résolution avec la dose -g de tolevamère n’était pas statistiquement significative P = par test CMH Kaplan-Meier estimations de la distribution cumulative de TTROD pour les deux L’analyse per protocole et l’analyse complète sont montrées dans la figure. Dans l’analyse per protocole, elles étaient similaires pour le groupe tolevamer -g et le groupe vancomycine -mg P = par test log-rank, mais le groupe tolevamer -g a connu une résolution plus lente de la diarrhée P = pour le groupe tolevamer -g vs groupe tolevamer -g par test de log-rank; P & lt; Les résultats basés sur la population de l’analyse complète étaient similaires, mais la non-infériorité pour le régime de tolevamer -g et le régime de vancomycine -mg n’étaient pas supportées P = par test de Chow; Figure B Ces effets thérapeutiques se sont révélés cohérents entre les sous-groupes de patients en ce qui concerne les patients naïfs de traitement, à savoir ceux n’ayant jamais reçu de traitement antérieur versus ceux précédemment traités par vancomycine ou métronidazole ⩽h, sévérité de la DACD, CDAD primitive versus récurrente, et l’utilisation concomitante d’antibiotiques

Tableau View largeDownload slideTime pour la résolution de la diarrhée TTROD pour les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD dans le groupe d’analyse per protocoleTable View largeDownload slideTime pour la résolution de la diarrhée TTROD pour les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD dans le groupe d’analyse per protocole

Figure Vue largeTélécharger les estimations Kaplan-Meier de la distribution cumulative du temps de résolution de la diarrhée TTROD pour les patients recevant mg ​​par jour de ligne continue de vancomycine, g par jour de ligne pointillée tolevamer, ou g par jour de ligne pointillée tolevamer selon qu’ils sont inclus Estimations de la distribution cumulative du temps de résolution de la diarrhée TTROD chez les patients recevant mg ​​par jour de ligne continue de vancomycine, g par jour de ligne pointillée de tolevamère, dans l’ensemble de données per protocole A ou l’ensemble de données d’analyse BFigure View largeTélécharger ou g par jour de ligne pointillée de tolevamer selon qu’ils sont inclus dans l’ensemble de données per protocole ou l’ensemble de données d’analyse complet BS points finaux d’efficacité secondaires Les points finaux d’efficacité secondaires et l’analyse post hoc de récurrence sont résumés dans le tableau de sorte que, de jour, ils étaient similaires dans tous les groupes, les valeurs médianes du nombre de selles par jour au cours de la journée de traitement pe la période a favorisé la vancomycine P & lt; et la consistance moyenne des selles était plus solide pour les patients traités par la vancomycine P & lt; La sévérité de la gêne abdominale s’est améliorée dans tous les groupes, passant à un% -% ou un% -%% absent par jour sans différence cliniquement ou statistiquement significative entre les groupes.

Tableau Récapitulatif de la diarrhée et d’autres critères secondaires d’efficacité pour les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD dans le groupe d’analyse per protocoleTable Voir grandDownload slideRecurrence de la diarrhée et d’autres critères secondaires d’efficacité pour les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile groupe d’analyse per-protocole La récidive de diarrhée n’était pas statistiquement différente entre les groupes de traitement, avec des résultats similaires selon l’analyse per protocole et l’analyse complète, mais il y avait une tendance vers un taux de récidive inférieur dans le groupe tolevamer -g%, comparé au% le groupe vancomycine dans l’analyse per protocole; P = par test de log-rank En tant qu’analyse de sensibilité, nous avons également évalué une définition plus relâchée de la récidive qui ne nécessitait pas un résultat de test de toxine positif ou des pseudomembranes, et les résultats étaient cohérents dans un ajustement post hoc des patients per protocole. , les patients recevant le régime -g de tolevamère et les patients recevant le régime -g de tolevamère ayant connu une recrudescence de la diarrhée au cours de la période de traitement ont été reclassés comme ayant eu un échec thérapeutique après avoir été classés comme atteints de diarrhée avec les patients du groupe vancomycine ont dû subir une reclassification. Ces épisodes de diarrhée récidivante étaient tous d’intensité légère à modérée; Avec cette analyse ajustée pour le tableau TTROD,% du groupe tolevamer -g,% du groupe tolevamer -g, et% du groupe vancomycine atteint la résolution de la diarrhée. La non-infériorité entre le schéma tolevamer -g et le schéma de vancomycine a toujours atteint une signification statistique P = par test de Chow, et les taux de récurrence de CDAD étaient de% pour le groupe tolevamer -g,% pour le groupe tolevamer -g, et% pour le groupe vancomycine P = par test de log-rank pour le groupe tolevamer -g vs le vancomycin groupTable résume les résultats pour les patients de l’analyse du protocole qui ont reçu au moins des jours de thérapie d’étude Des résultats améliorés sont observés; il est à noter qu’aucune récidive n’est survenue chez les patients du groupe tolevamer -g qui ont été inclus dans l’étude avec CDAD récidivante P = par test de log-rank

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRésolution de la diarrhée associée à Clostridium difficile et récidive chez les patients ayant au moins un jour de traitement à l’étude dans le groupe d’analyse per protocoleTable Voir grandTélécharger la diapositiveRésolution de la diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD et récidive chez les patients ayant au moins Les événements indésirables les plus fréquents dans tous les groupes de traitement étaient les troubles gastro-intestinaux mineurs Les événements indésirables généralement associés à la DACD et les événements indésirables pouvant être liés à la thérapie par polymère, quelle que soit la causalité résumés dans le tableau La plupart des événements indésirables considérés comme liés au médicament à l’étude étaient d’intensité légère. Le médicament à l’étude a été interrompu en raison d’un événement indésirable chez les patients du groupe tolevamer -g, chez les patients du groupe tolevamer -g et chez les patients patients dans le vancomyci n groupe Hypokaliémie était plus fréquente chez les patients du groupe tolevamer -g%, comparé à% dans le groupe tolevamer -g et% dans le groupe vancomycine Aucune autre différence de laboratoire cliniquement significative entre les groupes de traitement n’a été observée Dix-huit patients avec un âge moyen des années Au cours de cette étude, des années sont décédées, dont% de patients du groupe tolevamer -g,% de patients du groupe tolevamer -g et% de patients du groupe vancomycine. Les événements indésirables ayant entraîné la mort comprenaient des patients atteints de maladies cardiaques, un événement cérébrovasculaire et / ou du SNC, insuffisance respiratoire et / ou pneumonie, défaillance multiviscérale et / ou choc septique, carcinome disséminé et colite pseudomembraneuse Un décès attribuable à la colite à C. difficile est survenu dans le groupe tolevamer -g chez un patient qui a abandonné le traitement. étude de drogue après seulement un jour en raison de vomissements et est mort des semaines plus tard Aucun décès ont été jugés par les enquêteurs d’être liés à la drogue de l’étude, et les morts li reflète la population âgée et affaiblie à risque de CDAD

Tableau View largeTélécharger slideÉvènements communs fréquemment associés à la diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD et aux événements indésirables qui pourraient résulter de la polymérisation, quelle qu’en soit la causalitéTable View largeTélécharger slideÉvènements courants fréquemment associés à la diarrhée associée à Clostridium difficile et aux événements indésirables pouvant résulter de la polymérisation causalité

Discussion

Dans une ère de résistance croissante aux antibiotiques, un traitement non antibiotique pour une maladie infectieuse qui évite une pression de sélection microbienne néfaste supplémentaire est opportun et nouveau. Il s’agit de la première étude à vérifier qu’un traitement neutralisant les toxines A et B du C difficile est cliniquement efficace. DACD Dans cette étude,% des patients ayant reçu g de tolevamère par jour ont atteint la résolution de la diarrhée; l’augmentation de la dose de tolévamère à g par jour produisait un taux de réponse en%, un résultat comparable au pourcentage de réponse obtenu par la vancomycine administrée à la posologie de mg par jour lorsque les patients présentant une diarrhée récidivante pendant le traitement étaient reclassés comme ayant subi un traitement échec dans une analyse post-hoc, des taux de réponse de%,% et% ont été observés pour le groupe tolevamer -g, le groupe tolevamer -g, et le groupe vancomycine, respectivement, et un taux de récidive plus faible a été observé avec un régime tolevamer de g par jour [%] de patients que de vancomycine administrée à mg par jour [%] de patients P = Le mécanisme d’action menant à une meilleure réponse clinique et moins de récurrence avec la dose plus élevée de tolevamère est supposé être une neutralisation plus complète des toxines avec une cicatrisation améliorée des tissus endommagés et une meilleure restauration du microbiote normal. Le toléamère s’est révélé sûr et bien toléré, mais il était associé à une augmentation de l’hypokale. mia Tolevamer est un polymère anionique, et en tant que tel, il est capable de se lier aux cations dont le potassium est abondant dans le liquide colique Pour les études actuelles, le tolevamer a subi des modifications: développement d’une formulation liquide pour améliorer la compliance et addition de potassium en tant que contre-ion dans une quantité estimée pour équilibrer le potassium net neutre et atténuer le risque d’hypokaliémie. Cette nouvelle formulation était sûre et bien tolérée dans une étude de phase I, et les patients recevant Un nouveau traitement non antimicrobien de la MACD pourrait résoudre les déficiences associées aux traitements actuels [, -] En plus du traitement primaire de la DACD, la liaison aux toxines pourrait réduire la gravité de la maladie ou, à l’avenir, être considérée comme une option pour les patients émergence récente d’un ribotype hypertoxigène / pulsotype nord-américain du C difficile souligne le besoin de prévention et de multimodalité Étant donné que la proportion de patients obtenant une résolution de la diarrhée était plus élevée avec la vancomycine qu’avec le tolevamère, et à la lumière de la dose-réponse observée et de l’innocuité du tolevamère, une plus forte dose de En conclusion, le tolévamère administré à raison de g par jour ne s’est pas révélé moins efficace que la vancomycine administrée à raison de mg par jour en ce qui concerne le TTROD et a également été associé à la vancomycine et à la métronidazole. une forte tendance vers un taux de récidive plus faible Le potentiel de réduction de la résistance aux antibiotiques, l’amélioration des résultats primaires et la réduction de la récurrence méritent un développement clinique plus poussé du tolevamère en tant que traitement non antibiotique de la DACD

Le groupe d’investigateurs de Tolevamer:

Alfred Bacon Christiana Care Services de santé, Newark, Delaware, Ian Baird Remington-Davis, Columbus, Ohio, Edmund Bini Anciens Combattants New York Harbour Système de soins de santé, New York Centre de recherche Stephen Brady Anchor, Naples, Floride, Chris Bulpitt Imperial College School de médecine, Hôpital Hammersmith, Londres, Royaume-Uni, Système de santé Paul Carson Meritcare, Fargo, Dakota du Nord, Christian Dallaire Centre Hospitalier Universitaire de Québec-Hôpital St Francis d’Assise, Québec, Canada, Robert Daniels Centre médical, Columbus, Géorgie , Anil Dhar Consultantes pulmonaires et en soins intensifs, Windsor, Ontario, Canada, Gordon Dow Hôpital de Moncton, Moncton, Nouveau-Brunswick, Canada, Roy Foliente Columbus Médecine interne, Columbus, Indiana, Gary Garber Le Campus général de l’Hôpital d’Ottawa, Ottawa, Ontario , Canada, Hôpital Marcelo Gareca Lehigh Valley, Allentown, Pennsylvanie, Jose Giron Orlando Centre des maladies infectieuses, Orlando, Floride, Daniel M Goodenberger Washington Univer École de médecine, St Louis, Missouri, Mark Gotfried PACT, Phoenix, Arizona, Richard N Greenberg Université du Kentucky Medical Center, Lexington, Kentucky, Complexe Doria Grimard Hospitalier de la Sagamie, Chicoutimi, Québec, Canada, Davidson Hamer New England Medical Centre, Boston, Massachusetts, Robert Hardi Chevy Chase recherche clinique, Chevy Chase, Maryland, William Harlan Asheville Gastroenterology Associates, Asheville, Caroline du Nord, Barney Hawthorne University Hospital du Pays de Galles, Heath Park, Cardiff, Royaume-Uni, Joseph F John, Jr Ralph Centre médical des Anciens Combattants Johnson Johnson, Charleston, Caroline du Sud, Carol Johnson Personnel de soutien à la recherche, Wichita, Kansas, Centre médical des anciens combattants David Johnson Bay Pines, Bay Pines, Floride, Dermot Kennedy Brownlee Centre des maladies infectieuses, Hôpital Gartnavel, Glasgow, États-Unis Royaume, Claude Lemieux Hôpital Notre-Dame du Centre Hospitalier Universitaire de Montréal, Montréal, Québec, Canada, Michael Libman Montr eal General Hospital, Montréal, Québec, Canada, Daniel Lorch PAB Clinical Research, Brandon, Floride, Thomas Louie Université de Calgary et Calgary Health Region, Foothills Hospital, Calgary, Alberta, Canada, James Lukan Université de Louisville, Louisville, Kentucky, Yashwant Hôpital universitaire Mahida, Queen’s Medical Center, Nottingham, Royaume-Uni, Infirmerie royale Alan McKenzie Stirling, Stirling, Ecosse, Royaume-Uni, Hôpital Stephen J Middleton Addenbrookes, Cambridge, Royaume-Uni, Hôpital général juif Mark Miller, Montréal, Québec, Canada, Rasheed Hôpital général Mohammed Airedale, Steeton, Keighley, Yorkshire occidental, Royaume-Uni, Centre médical universitaire Kathleen Mullane Loyola, Maywood, Illinois, Centre médical Uma Murthy Veterans Affairs, Syracuse, New York, Hôpital général Anant Narayan Fairfield, Bury, Royaume-Uni , Alan Ogilvie Hôpital général de Northampton National Health Service Trust, Cliftonville, Northampton, Royaume-Uni, Steven Pletcher So Utheastern Indiana Gastroentérologie, Columbus, Indiana, Centre André Poirier Hospitalier Régional de Trois-Rivières, Trois-Rivières, Québec, Canada, Moshe Rubin Université Columbia Collège des médecins et chirurgiens, New York, New York, Daniel J Schroeder Maladies infectieuses du torse et soins intensifs Associés, Des Moines, Iowa, Stuart Simon Radiant Research et Georgia Lung Associates, Austell, Géorgie, Laurie R Solomon Hôpital Royal Preston, Fulwood, Preston, Royaume-Uni, H Grant Stiver Hôpital général de Vancouver, Vancouver, Colombie-Britannique, Canada, Judith Strymish Anciens Combattants Boston Healthcare System, West Roxbury, Massachusetts, Centre Médical Darrell Stuart St Vincent Infectious / Pulmonary Research, Toledo, Ohio, Centre de Recherche Bartholomew Tortella Hahneman, Drexel College of Medicine, Philadelphie, Pennsylvanie, Mushtaq Hôpital Wani Morriston, Morriston, Swansea, Royaume-Uni, C Clinique de biotests Kevin Watt, Springfd, Missouri, David Weinrib Carolinas Medi Centre cal, Charlotte, Caroline du Nord, Hôpital Karl Weiss Maisonneuve-Rosemont, Montréal, Québec, Canada, Joseph White Hôpital Scott et White, Temple, Texas, Mark H Wilcox Leeds Infirmerie générale et Université de Leeds Old Medical School, Leeds, Royaume-Uni , Martin Wiselka Leicester Royal Infirmary, Leicester, Royaume-Uni, Martin Wood Hôpital Birmingham Heartlands, Birmingham, Royaume-Uni, et Kenneth Woodhouse Université de Galles Collège de médecine, Llandough Hospital, Cardiff, Royaume-Uni

Remerciements

Nous remercions le Dr Joanne M Donovan et Patrick M Nealon de Genzyme pour leur aide dans cette enquête, et nous sommes reconnaissants pour les efforts diligents des coordinateurs d’étude clinique qui ont participé. Nous reconnaissons également les efforts de Mary Beth Infante dans la rédaction du manuscrit initial. , par patient pour les sites investigateurs Les conflits d’intérêts potentiels JP, SC-T et DMD sont des employés de Genzyme TJL, GG, KW, JJ Jr et DJ ont reçu des honoraires de consultation de Genzyme dans le cadre de plusieurs panels