Traitement par le famciclovir initié par le patient contre un jour-Valacyclovir contre l’herpès génital récurrent: un essai comparatif randomisé, à double insu

Contexte L’herpès génital récidivant est un problème majeur pour les patients du monde entier Le traitement épisodique précoce avec un traitement de courte durée est efficace, arrêtant souvent la progression des épidémies Cette étude est la première comparaison directe du famciclovir mg administré deux fois par jour par jour. Dans cette étude multicentrique, multinationale, en double aveugle et en groupes parallèles, des adultes ayant des antécédents d’herpès génital récurrents ont été randomisés pour recevoir soit du famciclovir, soit du valacyclovir. récidive L’objectif principal était d’établir la non-infériorité du famciclovir en une seule journée par rapport à l’évolution du valacyclovir sur une période de cicatrisation de toutes les lésions non-abîmées dans une population en intention de traiter modifiée. Résultats Cette étude a établi que le famciclovir était administré traitement non inférieur au jour valacyclovir en réduisant le temps de guérison de tous n Environ un tiers des patients de chaque groupe de traitement avaient des épisodes d’herpès génital avortés, ce qui suggère que les deux traitements ont une efficacité similaire dans la prévention des poussées ou la progression des lésions au-delà du stade papuleux. différence dans le temps pour la résolution des symptômes associés à la récurrence L’incidence globale des événements indésirables était similaire% pour le groupe famciclovir vs% pour le groupe valacyclovir, avec céphalées, nausées, diarrhées, vomissements et douleurs abdominales rapportées le plus souventConclusions Famciclovir seul jour administré deux fois par jour était similaire au jour valacyclovir mg administré deux fois par jour en efficacité et en sécurité, ce qui représente un traitement plus pratique pour les adultes immunocompétents atteints d’herpès génital récurrent

L’herpès génital est une maladie transmise sexuellement le plus souvent causée par le virus de l’herpès simplex de type HSV-, bien que l’infection due au HSV ait été de plus en plus impliquée car le comportement sexuel oral-génital a augmenté Environ% des adultes aux Etats-Unis sont séropositifs HSV- , avec des taux de prévalence approchant% dans le monde entier La grande majorité des patients infectés par le HSV qui connaissent une première poussée d’herpès génital déclarent au moins une récurrence et environ un tiers des récidives fréquentes. par an Bien que l’herpès génital soit invariablement non mortel et souvent asymptomatique, il reste une infection incurable mais traitable Globalement, l’herpès génital a un impact négatif sur la qualité de vie des patients […] et constitue un problème majeur de santé publique. approche de prise en charge de l’herpès génital récurrent, a évolué au cours des dernières années, passant d’un schéma thérapeutique traditionnel à un traitement de courte durée des programmes antiviraux efficaces et pratiques Des essais cliniques ont démontré l’efficacité de la thérapie de jour par le valacyclovir , les régimes d’un jour avec de fortes doses d’acyclovir mg par jour et une dose initiale de famciclovir a -mg. Le famciclovir à prise quotidienne unique a été approuvé aux États-Unis pour le traitement de l’herpès génital récidivant. Les éclosions récidivantes d’herpès génital chez les personnes immunocompétentes éclatement de la réplication virale, avec des charges virales maximales au premier h , il y a une fenêtre thérapeutique brève et précoce qui est mieux gérée par une thérapie initiée par le patient Reconnaissance des symptômes prodromiques, par exemple douleur, démangeaisons, picotements et brûlures par de nombreux patients offre une opportunité pour une intervention rapide du traitement Une étude récente sur le traitement par le famciclovir en une seule journée a débuté en h après l’apparition du prodromome. ptoms ou lésions herpétiques génitales récidivantes, ont démontré une accélération de la cicatrisation des lésions, comparativement au placebo Cette étude a également montré que la progression vers une éclosion complète était stoppée ou prévenue chez près d’un quart des patients utilisant le famciclovir. Comparaison directe d’un traitement par famciclovir à un jour initié par le patient et d’un agent antiviral actif Nous avons émis l’hypothèse qu’une dose unique de famciclovir en une journée, administrée deux fois par jour, serait non inférieure à un traitement par valacyclovir administré deux fois par jour. réduire le temps de guérison des lésions récidivantes d’herpès génital non-labouré, c’est-à-dire des lésions qui ont progressé au-delà du stade papuleux

Patients et méthodes

Les critères d’admissibilité ont été les suivants: Les hommes et les femmes immunocompétents âgés de ⩾ ans ont été considérés comme admissibles s’ils avaient été traités par un médicament à l’étude, en notant le moment précis de l’apparition de la récurrence, la présence de symptômes et l’état des lésions. Avait déjà reçu un diagnostic d’herpès génital, avait des antécédents de lésions localisées sur les organes génitaux externes ou la région anogénitale et avait des preuves de laboratoire d’infection au VHS. Chaque patient devait avoir eu au moins des récidives d’herpès génital au cours des mois précédents ou précédents achatdecialis.com. Les critères d’exclusion comprenaient les patients ayant des antécédents de maladie rénale nécessitant des ajustements de la posologie du famciclovir ou du valacyclovir, une insuffisance hépatique décompensée, une malabsorption gastro-intestinale, ou des états conduisant à un traitement par antiviral suppressif. immunosupuncture Les femmes en âge de procréer étaient exclues si elles étaient enceintes, allaitantes ou utilisaient une forme de contraception non fiable. L’utilisation concomitante de cimétidine et / ou de probénécide a été interdite. Évaluation de la sécurité et de la tolérabilité les EI étaient des événements physiologiques néfastes survenant depuis le début du traitement de l’étude jusqu’à la fin de l’étude. On a demandé aux chercheurs d’évaluer les EI. selon la gravité, légère, modérée ou sévère, relation avec le médicament à l’étude soupçonné ou non soupçonné, et si l’EI a entraîné l’arrêt du médicament à l’étude ou d’autres mesures correctives. Les EI graves ont été définis comme mortels, potentiellement mortels ou invalidants; cela a entraîné une hospitalisation; Populations d’analyse La population d’innocuité incluait tous les patients ayant initié un traitement avec le médicament à l’étude et ayant eu au moins une évaluation de sécurité post-départ. Tous les patients ayant initié un traitement utilisant des médicaments à l’étude dans le but de traiter l’herpès génital récurrences incluses dans la population ITT en intention de traiter Une population ITT modifiée – la population d’efficacité primaire – incluait tous les patients ayant développé des lésions d’herpès génital non-marqué lors de la récidive traitée La population PP du protocole incluait tous les patients de l’ITT modifié. Analyse statistique Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le délai de cicatrisation de toutes les lésions d’herpès génital non-évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la proportion de patients ayant des lésions avortées évaluées par l’investigateur, investigateur -une temps de guérison de toutes les lésions d’herpès génital non avorté et avorté, et délai de résolution de tous les symptômes associés à l’herpès génital et symptômes associés à l’herpès génital spécifique au patient.Les calculs de taille d’échantillon étaient basés sur les hypothèses suivantes: temps médian de guérison deux groupes de traitement, avec la distribution du temps de guérison similaire à celle d’une étude précédente , un taux de censure de%, et une marge de non infériorité du jour Un total de patients avec des lésions non % de puissance pour établir la non-infériorité La taille de l’échantillon a été estimée en utilisant SAS et StatXact Procs pour les simulations SAS SASThe analyse primaire a été réalisée pour le temps de cicatrisation des lésions non-abîmées pour la population ITT modifiée et présentée comme Hodges-Lehman% CI de la médiane de la différence de traitement famciclovir minus valacyclovir La non-infériorité du famciclovir à schéma de valacyclovir jour a été confirmé si la limite supérieure du CI était inférieure à la marge de non-infériorité prédéfinie du jour Pour évaluer la robustesse du résultat de l’analyse primaire, un IC% similaire a été construit pour la population PP et la population ITT modifiée Valeurs Le critère principal d’efficacité et les autres variables secondaires temps-événement ont été analysés en utilisant un modèle de risques proportionnels, avec le traitement, le sexe et le centre d’étude comme variables explicatives; ratios de risque famciclovir: le valacyclovir a été estimé et leurs IC% ont été construits; et la méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour présenter les distributions La proportion de patients présentant des lésions avortées a été comparée entre les groupes de traitement en utilisant le test Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par sexe et centre d’étude Tous les tests d’hypothèses ont été réalisés de signification statistique Aucun ajustement pour la multiplicité n’a été effectué pour les analyses secondaires. Les taux d’EI et les anomalies des tests de laboratoire ont été résumés de façon descriptive.

Résultats

Disposition des patients Parmi les patients randomisés, recevant au moins une dose de médicament à l’étude, la population ITT comprenait la totalité des patients, y compris les patients ayant reçu le médicament à l’étude pour traiter un autre état que l’herpès génital. étaient indisponibles, ont été exclus de la population ITT Vingt-six pour cent des patients traités par le famciclovir et% des patients traités par valacyclovir ont interrompu l’étude. Les principales raisons de l’arrêt prématuré dans les deux groupes étaient les patients déviés du protocole, perdus de vue et retrait du consentement La population ITT modifiée comprenait des patients ITT ayant développé des lésions d’herpès génital non-marqué; la population PP incluait des patients présentant des lésions d’herpès génital non marquées et ne présentant pas de déviation majeure du protocole. Les caractéristiques démographiques et cliniques étaient similaires pour les groupes de traitement dans la table de population ITT. Le nombre médian de récidives d’herpès génital était de plus des deux tiers. patients ayant reçu un traitement épisodique antérieur Le taux de séropositivité pour HSV- était de% incluant le% de séropositivité à la fois pour HSV et HSV-; % de patients avaient des preuves sérologiques de HSV seul

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques médicales démographiques et de base de la population en intention de traiter dans un essai comparant le traitement par le famciclovir en une journée avec le traitement par le valacyclovir pour un herpès génital récurrentTable View largeTélécharger les caractéristiques médicales démographiques et de base de la population en intention de traiter Dans la population ITT modifiée, le délai de guérison des lésions non-labiles était similaire chez les patients ayant reçu un jour de famciclovir un jour, deux fois par jour et deux fois par jour. Les jours de différence de traitement médian et le pourcentage de CI pour la population ITT modifiée ont démontré que le famciclovir n’était pas inférieur au valacyclovir en ce qui concerne le délai de cicatrisation de toutes les lésions de l’herpès génital non la limite des jours CI% était bien comprise dans la marge de non-infériorité prédéfinie famciclovir moins valacyclovir, & lt; Des résultats cohérents ont été obtenus pour la population PP, montrant que la différence de traitement médiane était de jours et que la limite supérieure du CI de% était de jours. Des résultats similaires ont été rapportés pour la population ITT modifiée sans valeurs manquantes. une analyse secondaire utilisant une table modèle proportionnelle de Cox; P & gt; La figure montre un profil temporel presque identique pour la population ITT modifiée dans les deux groupes de traitement. En outre, le temps de guérison de toutes les lésions, y compris les les lésions avortées dans la population ITT étaient similaires pour les groupes famciclovir et valacyclovir. Une proportion similaire de patients dans les deux groupes de traitement comprenant la population ITT a présenté des lésions avortées, incluant% de patients du groupe famciclovir et% du groupe valacyclovir

Tableau View largeTélécharger le slideTime à la guérison des lésions pour les receveurs de famciclovir et de valacyclovir avec l’herpès génital récurrentTable View largeTélécharger le slideTime à la guérison des lésions pour les receveurs de famciclovir et de valacyclovir avec l’herpès génital récurrent

Vue de la figure grandDownload slideKaplan-Meier temps de guérison de toutes les lésions de l’herpès génital non-modifié modification de la population en intention de traiterFigure View largeTélécharger le graphiqueKaplan-Meier temps de guérison de toutes les lésions d’herpès génital non-modifié modification de l’intention de traiter Symptômes Dans la population ITT, les patients recevant le famciclovir en une journée présentaient des temps médians similaires à la résolution de tous les symptômes associés à l’herpès génital récurrent, ainsi qu’un temps médian de résolution de chaque symptôme individuel: douleur, démangeaisons, picotements, brûlures et tendresse, comparé à la table du groupe valacyclovir

Table View largeTélécharger slideTime à la résolution des symptômes associés aux lésions récurrentes de l’herpès génital intention-to-treatTable View largeTélécharger slideTime à la résolution des symptômes associés aux lésions récurrentes d’herpès génital intention-to-treatSécurité et tolérance Adhérence à l’étude des médicaments prescrits était excellente, avec% de patients traités par le famciclovir recevant des doses journalières et% de patients traités par valacyclovir de patients recevant toutes les doses pendant des jours Quelle que soit la causalité ou la sévérité du médicament étudié, l’incidence globale des EI était de% des patients du groupe famciclovir avec% de patients pour le groupe valacyclovir Les EI les plus fréquemment rapportés dans les deux groupes de traitement étaient les céphalées [%] des patients du groupe famciclovir vs [%] des patients du groupe valacyclovir, nausées [%] vs [%], diarrhée [%] de vs [%] de, vomissements [%] de vs [%] de, et douleurs abdominales [%] vs [%] de la plupart des EI étaient d’intensité légère ou modérée, ne nécessitaient pas de mesures correctives et étaient éliminés dans les jours suivant leur apparition. Tous les autres EI individuels ont été rapportés dans <% de la population de sécurité Les EI soupçonnés liés au médicament ont été rapportés en% des patients traités par le famciclovir. patients et% des patients traités avec valacyclovir des patients, avec des maux de tête [%] de vs [%] de, des nausées [%] de vs [%] de, et de la diarrhée [%] de vs [%] des EI les plus fréquemment signalés Un patient traité par le famciclovir a interrompu prématurément le traitement en raison de maux de tête et de nausées, et le traitement par le valacyclovir a été interrompu en raison d'une grossesse. Le pourcentage de patients traités par le valacyclovir a été interrompu par un traitement par le valacyclovir. Le changement des valeurs de laboratoire de chimie hématologique et sérique par rapport aux valeurs initiales était faible Pour la chimie du sérum chez les patients présentant des valeurs normales de si la qualité et la toxicité du produit ont été évaluées, y compris des tests de toxicité du valacyclovir de grade glutamate pyruvate transaminase chez le patient, une toxicité du famciclovir de grade amylase chez les patients; la toxicité du valacyclovir de grade chez le patient, la toxicité du famciclovir du sérum lipase chez le patient; la toxicité du valacyclovir chez les patients et la toxicité du valacyclovir de grade hypoglycémique chez les patients; la toxicité du valacyclovir chez le patient; Le degré de toxicité chez les patients traités par valacyclovir avec un taux anormal de lipase sérique à l'inclusion s'est dégradé. Aucun test de toxicité hématologique n'a été signalé après l'instauration du traitement à l'étude chez les patients présentant des valeurs initiales normales. le degré de toxicité chez les patients traités par le valacyclovir présentant une valeur anormale de l'hémoglobine de base s'est dégradé

Discussion

Cette étude randomisée en double aveugle a montré que le famciclovir mg à dose élevée administré deux fois par jour offrait une efficacité similaire à celle du traitement par valacyclovir au cours de la guérison de toutes les lésions non-labourées, du temps de cicatrisation des lésions non-avortées et avortées, Les temps de cicatrisation de toutes les lésions non -absorbées, critère principal d’efficacité, étaient presque identiques chez les patients traités par le famciclovir et chez les patients traités par le valacyclovir contre les jours, établissant ainsi Le famciclovir à forte dose n’était pas inférieur au schéma posologique valacyclovir. Cette étude contrôlée confirme un rapport antérieur dans lequel le traitement par famciclovir en une seule journée réduisait significativement le délai de guérison de toutes les lésions non-marquées par rapport au placebo . démontré que près d’un tiers des patients de chaque groupe de traitement avaient des lésions avortées. les résultats rapportés ici pour le famciclovir sont similaires à la proportion de patients recevant le famciclovir par rapport aux patients ayant reçu un placebo avec des lésions avortées dans l’essai précédent% vs% De plus, l’examen de la population Bien que la détection de l’ADN du VHS par PCR n’ait pas été réalisée dans le cadre de l’étude en cours, ces données collectives impliquent que les patients recevant du famciclovir à l’herpès génital peut connaître un épisode avorté jusqu’à la disparition des symptômes courants de l’herpès génital ~ jours après le traitement par le famciclovir seul et le traitement par valacyclovir. La douleur, les picotements et la brûlure ont tendance à se résorber le plus rapidement après le début du traitement. résolution, – jours La résolution des démangeaisons et de la sensibilité s’est produite près de jours après le début de famciclo Ces résultats sont similaires à ceux rapportés après un traitement par le famciclovir en une journée dans l’essai contrôlé contre placebo, qui a montré une résolution complète des symptômes après une médiane. Dans l’ensemble, l’efficacité du famciclovir à forte dose d’une seule journée pour le traitement épisodique de l’herpès génital récidivant dans l’essai actuel et dans l’essai précédent [ est comparable à d’autres rapports de traitement antiviral oral de courte durée , y compris un régime de famciclovir, avec des bénéfices similaires pour la guérison et le soulagement des symptômes. Il est également reconnu que les épisodes récurrents d’herpès génital de la réplication virale qui atteint le seuil maximal en h après une épidémie Dans la présente étude et dans l’étude antérieure sur le famciclovir , les patients étaient Nous supposons que «frapper le virus tôt et fort», lorsque les titres viraux sont les plus élevés , peut être responsable de l’efficacité de la journée unique. Le famciclovir à forte dose et le fait que, dans environ un tiers des patients, l’éclosion n’a pas progressé au-delà du stade papuleux. La présente étude a démontré que le famciclovir à dose élevée était sûr et bien toléré,% pour le famciclovir. vs% pour le valacyclovir, les troubles gastro-intestinaux et du système nerveux étant les plus fréquemment rapportés La majorité des EIs étaient de sévérité légère à modérée, nécessitant peu de traitement curatif Seul un patient traité par le famciclovir a arrêté prématurément ses médicaments après avoir souffert de céphalées et de nausées. couplé à des observations antérieures , suggèrent que le famciclovir à un jour a un profil de tolérabilité acceptable. En résumé, ce ulticenter, multinationale, en double aveugle, étude contrôlée contrôlée a démontré qu’un régime de famciclovir à dose unique initié par le patient administré deux fois était aussi efficace et sûr qu’un jour un régime de valacyclovir administré deux fois par jour en réduisant le temps de guérison des lésions non chez les adultes immunocompétents atteints d’herpès génital récurrent Le fait que près d’un tiers des patients traités par famciclovir à forte dose un jour ait présenté des épisodes d’avortement est encourageant et démontre qu’une thérapie de courte durée efficace peut réduire significativement les séquelles indésirables associées aux récidives. -day famciclovir est un traitement simple et pratique pour les adultes atteints d’herpès génital récurrent

Le groupe d’étude Famciclovir

États-Unis Dr Mohammed Abudalu, St Louis, Missouri; Dr Keith Aqua, Boynton Beach, Floride; Dr Charles Barker, Jonesboro, Arkansas; Dr Stephan Bart, Baltimore, Maryland; Dr Cristian Breton, Miami, Floride; Dr Corey Casper, Seattle, Washington; Dr Thomas Cherpes, Pittsburgh, Pennsylvanie; Dr Teresa Coats, Austin, Texas; Dr Marcus Conant, San Francisco, Californie; Dr Adnan Dahdul, Springfield, Massachusetts; Dr Waymon Drummond, Dallas, Texas; Dr Steven Elliott, Evansville, Indiana; Dr David Ferrera, Sacramento, Californie; Dr Kenneth Fife, Indianapolis, Indiana; Dr Larry Gilderman, Pembroke Pines, Floride; Dr John Gnann, Birmingham, Alabama; Dr Carl Griffin, Oklahoma City, Oklahoma; Dr Micah Harris, Phoenix, Arizona; Dr Richard Hedrick, Winston-Salem, Caroline du Nord; Dr Helen Henry, Portland, Oregon; Dr Walter Hood, Atlanta (Géorgie); Dr Campbell Kemp, Little Rock, Arkansas; Dr Tracy Klein, Wichita, Kansas; Dr Howard Knapp, Billings, Montana; Dr William Koltun, San Diego, Californie; Dr John Kreisel, Salt Lake City, Utah; Dr Patricia Lee, Houston, Texas; Dr Peter Leone, Raleigh, Caroline du Nord; Dr Myron Levin, Denver, Colorado; Dr Thomas Malon, Simpsonville, Caroline du Sud; Dr Thomas Marbury, Orlando, Floride; Dr John Marshall, Florence, Caroline du Sud; Dr John McGettigan, Tucson, Arizona; Dr John Moore, Columbia, Caroline du Sud; Dr Lawrence Parish, Philadelphie, Pennsylvanie; Dr Prescott Prillaman, Richmond, Virginie; Dr Lawrence Ratcliff, Dayton, Ohio; Dr Daniel Rowe, West Palm Beach, Floride; Dr Talha Shamin, Omaha, Nebraska; Dr Teresa Sligh, Burbank, Californie; Dr Howard Sofen, Los Angeles, Californie; Dr Pamela Steams, Pembroke Pines, Floride; Dr Dow Stough, Hot Springs, Arkansas; Dr Michael Twede, Sandy, Utah; Dr Stephen Tyring, Houston, Texas; Dr Edward Williams, Tacoma, Washington; Dr Bret Wittmer, Madisonville, Kentucky; Dr Gail Womack, Lakewood, Colorado; Dr Douglas Young, Sacramento, Californie; Dr Edward Zbella, Clearwater, Floride, Canada Dr Fred Aoki, Winnipeg (Manitoba); Dr Robert Bissonnette, Montréal (Québec); Dr Alain Brassard, Montréal, Québec; Dr Brian Conway, Vancouver (Colombie-Britannique); Dr Francisco Diaz-Mitoma, Ottawa (Ontario); Dr David Gratton, Montréal, Ontario; Dr Charles Lynde, Markham, Ontario; Dr Stephen Shafran, Edmonton (Alberta); Dr Sylvie Trottier, Sainte-Foy, Québec Australie Dr Mark Bloch et Dr Neil Bodsworth, Darlinghurst, Nouvelle-Galles du SudAllemagne Dr Andreas Clad, Fribourg; Dr Gerd Gross, Rostock; Dr Karl-Gustav Meyer, Berlin; Dr Ulrich Petry, Wolfsburg; Dr Georg Popp, AusburgNovartis Dr Kamal Hamed; Maria Roberts; Dr Wenchun Zhou Organisation de recherche clinique Medpace Norma Roebker; Dr Rong Zhou; Dr Lyon Gleich

Remerciements

Famciclovir est fabriqué par Novarits sous la marque Famvir MA a reçu un financement de recherche et des honoraires de conférenciers de Novartis ST a reçu un financement de recherche et des honoraires de conférenciers de Novartis et GlaxoSmithKline WK a reçu un financement de recherche et des honoraires de conférenciers de Novartis, Bayer, Biosante, Boehringer Ingelheim, Duramed, Dynogen, GlaxoSmithKline, Kanion, Merck, Neurocrine Biosciences, Nventa, Pharm-Olam International, Proctor et Gamble, Roche, Sanofi Aventis, Shionog, Tap Pharmaceuticals, Upsher Smith, Warner Chilcott, Wyeth, Xanodyne Pharmaceuticals, et M NB a été consultant et a reçu un financement de recherche de Novartis et GlaxoSmithKline KH est un employé de Novartis